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1、老年慢性心力衰竭药物治疗的研究现状【关键词】 慢性心力衰竭；心功能；药物治疗慢性心力衰竭(CHF)的发生率随增龄而上升。普通人群中，65岁以下者CHF发生率约1%，65岁以上约5%，75岁以上高达10%。在社区，CHF的平均年龄为74岁。由于老年CHF发病率及病死率高、生活质量下降、医疗费用高，因此，老年CHF已成为重要的、亟待解决的临床课题1。然而，因担心老年人药物耐受性及安全性等原因，大多数有关CHF药物治疗的随机临床试验均系统地将老年人除外，因此有关老年CHF药物治疗的资料有限。本文综述老年收缩性与舒张性CHF的药物治疗进展。1 老年CHF的特点1.1 病因 高血压是老年CHF的最常见病
2、因，而缺血性心脏病相对少见。老年CHF病因也因人种不同而异：黑人CHF多由高血压及糖尿病引起，白种人多由缺血性心脏病所致2。1.2 性别与年龄 随年龄的增长，女性CHF的比例升高。黑人发生CHF的年龄小于白种人，而且黑人CHF 对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的疗效较差。1.3 CHF类型 老年CHF时，左室射血分数(LVEF)多正常(45%)，即所谓“正常LVEF的心力衰竭(HF)”，或称“保留收缩功能的HF”、“舒张性HF”3。单纯舒张功能障碍的危险因素是女性、高龄、高血压等。60岁以下的HF中，舒张性HF仅5%，70岁以上者约1/2 为舒张性HF。约2/3老年女性HF其LVEF正常4
3、。1.4 并存病 60岁以上的CHF大多有并存病，包括心房颤动、高血压、瓣膜病及冠心病等，多药治疗导致复杂的药物相互作用。电解质紊乱及酸碱平衡失调等容易引起地高辛中毒。1.5 病理生理改变 随着年龄增长，交感神经兴奋性增高；左室壁增厚，左室重量增加，左室舒张顺应性减退；心肌纤维化与心肌细胞凋亡；冠状动脉大血管及微血管硬化；主动脉硬化；骨髓内皮祖细胞数量减少，心肌细胞数量不能得到补充；老年人肾功能减退，其本身使CHF预后恶化，也限制了某些CHF药物应用；老年人肌肉组织减少，药物分布容积下降，抗HF药物清除受损，血清药物水平升高，容易出现不良反应。上述改变的后果是：心脏不能遵循FrankStarl
4、ing定律，致使活动后每搏量及心输出量下降，运动耐量减低；在容量负荷或压力负荷增高时，出现肺淤血的症状、体征；老年人对CHF药物治疗的依从性差5。2 利尿剂 利尿剂是治疗老年容量负荷过重HF的一线药物。老年轻度HF可应用噻嗪类利尿剂如双氢克尿塞，但当肾小球滤过率30 ml/min时，则噻嗪类利尿剂无效。老年中重度HF应使用襻利尿剂如速尿。但应注意襻利尿剂不能同时与非甾类消炎药同用，因后者抑制襻利尿剂的利尿作用。老年重度HF或同时存在肾功能不全时，应静脉应用襻利尿剂加美托拉宗(metolazone)。老年人应用利尿剂应严密观察电解质。低血钾和/或低血镁可诱发恶性室性心律失常及洋地黄中毒，也可诱发
5、低钠血症伴肾素血管紧张素醛固酮系统激活。老年HF对容量丧失特别敏感，因此应使用最小的有效剂量利尿剂，剂量过大可引起脱水或肾前性氮质血症。此外，老年收缩性HF较舒张性HF更耐受利尿剂。由于老年舒张性HF需要较高的左室充盈压以维持足够的每搏量及心输出量，不能耐受大量的体液丢失，因此,不论是收缩性抑或舒张性HF，体液潴留的临床表现消失时，应逐渐减少利尿剂剂量或停用利尿剂，老年HF使用大剂量利尿剂者死亡率升高1。3 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 最近，随访12年的SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)试验发现，HF患者经依那普利治疗后，全
6、因死亡率不受年龄因素的影响，61岁以上的老年HF与非老年HF从依那普利治疗中获益程度相似6。 ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) 试验随机纳入3 164例收缩性HF，在常规CHF治疗基础上，分别给予大剂量(32.535 mg/d)或小剂量 (2.55.0 mg/d)赖诺普利，平均随访45.7个月，结果表明，与小剂量组比较，大剂量组死亡危险下降不明显(8%)，但死亡或住院危险、HF住院危险明显下降(分别为12%，24%)。亚组分析结果显示，老年(70岁)HF全因死亡危险相对较高，但就全因死亡或住院危险而言，老年
7、与非老年HF获益相似。值得注意的是ATLAS不是安慰剂对照试验7。ACEI心肌梗死研究小组长期随访ACEI治疗HF或左室功能障碍的结果时发现，与对照组比较，ACEI使死亡率明显降低,再梗死率降低，HF再入院率降低，上述复合终点发生率降低。应用年龄进行的亚组分析结果表明，各年龄组死亡危险或CHF及心肌梗死的复合危险降低程度无统计学差异8。 PEPCHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure)首次应用随机安慰剂双盲对照试验评价ACEI在老年舒张性HF中的治疗价值。平均年龄76岁的舒张性HF随机分为安慰剂组及培多普利治疗组
8、。平均随访2.1年。1年时随访，培多普利使全因死亡率及HF住院率复合终点事件下降不明显，但HF住院率(P=0.037)、心功能分级(P0.03)、6 min步行距离(P=0.011) 明显改善。该试验未能证实老年舒张性HF发病率及死亡率可从长期培多普利治疗中获益，可能与相当数量的受试者未能按照试验设计服药，自行更换药物有关。尽管如此，培多普利似乎可以改善HF症状、运动能力以及HF住院率9。 综上所述，虽然某些研究表明ACEI可减少老年HF的发病率及死亡率，但由于缺乏老年与非老年HF的大型随机临床对照试验，因此，ACEI在老年HF中的风险/效益比尚待充分证实。此外，老年HF应用ACEI时应遵循以
9、下原则：应用ACEI之前，应避免过度利尿；如有血容量不足或低钠血症，应首先予以纠正，否则在给予ACEI或增加ACEI剂量时容易诱发低血压或肾功能不全；ACEI从小剂量开始；ACEI达到维持量后，有必要减少利尿剂剂量；只要患者能耐受，应接受大剂量ACEI治疗；应用ACEI的最初2 w、增加利尿剂或ACEI剂量时应密切监测血压；用药期间密切监测血清肌酐、尿素氮，当肌酐水平上升1倍时考虑ACEI引起的肾功能不全，应减少利尿剂剂量；使用ACEI时不应补钾或应用保钾利尿剂1。4 血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 已有2项大型前瞻性随机安慰剂临床对照试验证实，收缩性HF患者可从ARB治疗中获益。 CHARM
10、 (Candesartan in Heart Failure：Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)Overall试验随机纳入坎地沙坦治疗组3 803例，平均剂量32 mg/d，安慰剂组3 796例。平均随访37.7个月。结果表明，坎地沙坦明显减少心血管死亡或HF住院率10。CHARMAdded试验入选收缩性HF患者2 548例，平均年龄64岁，随机应用坎地沙坦+ACEI或安慰剂+ACEI。其中，年龄75岁以上者坎地沙坦组占16.6%，安慰剂组占19.3%。结果表明，出现初级终点事件，即心血管病死亡或因HF再入院者，坎地沙坦组37
11、.9%，安慰剂组27.3%。此研究证实，在应用ACEI基础上，加用ARB再次阻断肾素血管紧张素醛固酮系统，可使收缩性HF患者发病率及死亡率明显下降。由于未专门分析对比老年与非老年HF的终点事件发生率，因此难以确定这一疗法的风险/效益比11。 ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) 是迄今为止唯一针对ARB对老年与非老年HF发病率及死亡率影响的大型临床试验。共入选CHF 5 010例，其中65岁者(老年组)2 350例，65岁者(非老年组)2 660例。评价缬沙坦对CHF发病率及死亡率的影响。结果表明，缬沙坦治疗使老年组CHF发病危险下降11.8%，非老年
12、组CHF发病危险下降14.6%。然而，不论是老年组抑或非老年组CHF，缬沙坦治疗后死亡率均无明显降低。此外，老年HF组应用缬沙坦后，左室功能改善，神经激素水平降低，生活质量提高12。 White等比较卡托普利与缬沙坦对老年HF的疗效时发现，缬沙坦在减少死亡率及其他不良后果方面，至少与卡托普利一样有效，各年龄组疗效无差异。但卡托普利与缬沙坦联合应用，并不使疗效增加13。 总之，依据现有的资料，在CHF常规治疗基础上加上ARB治疗可改善老年与非老年HF患者的发病率，但确切结论尚待专门针对老年HF的临床结局试验证实14。5 受体阻滞剂 CHF时，某些神经激素调节系统如交感神经系统、肾素血管紧张素醛固
13、酮系统、内皮素系统等活性增强，功能上调。已证实，受体阻滞剂可减少左室容量，减轻左室重量，提高射血分数，与ACEI同时应用，可减少老年收缩性HF住院率及死亡率15。目前，尚无有关受体阻滞剂治疗老年舒张性HF的专门研究16。5.1 疗效 Dulin等对BEST (Blocker Evaluation of Survival Trial)、卡维地洛US (US Carvedilol Heart Failure Study Group)、CIBIS (Cardiac insufficiency Bisoprolol Study Group)、COPERNICUS (Carvedilol Prospec
14、tive Randomized Cumulative Survival Study Group)、MERITHF (MetoprololCR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure)等5项回顾性临床试验进行荟萃分析，共纳入CHF患者12 729例，其中老年组(平均61岁)4 617例(36.3%)。结果表明，经受体阻滞剂治疗，与安慰剂组比较，不论老年组抑或非老年组其存活时间均显著延长，两组死亡相对危险度无明显差异17。 SENIORS(Study of Effects of Nebivolol Intervent
15、ion on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors)是一项大型随机双盲安慰剂对照试验，评价受体阻滞剂对老年CHF病死率及心血管原因住院率的影响。2 128例年龄70岁的收缩性或舒张性HF入选该研究。萘必洛尔(nebivolol)治疗组1 067例，剂量由1.25 mg/d逐渐增至10 mg/d，平均维持剂量7.7 mg/d。安慰剂组1 061例。平均随访21个月。结果表明，萘必洛尔治疗老年CHF，不论治疗前射学分数是否正常，均能使全因死亡率及心血管原因住院率明显下降。治疗6个月后开始出现有益作用，随着治疗时间的延长，疗效持续增加。亚组分析结果表明，75岁者与75岁者比较，全因死亡率及心血管原因住院率分别下降8%与21%，可见75岁者从萘必洛尔治疗中获益较小。当患者接受最大剂量的萘必洛尔时，68%老年人能耐受，仅6%患者不能耐受任何剂量的受体阻滞剂18。Ghio等根据LVEF将SENIORS研究中的入选者进一步分为老年收缩性HF(EF35%，n=43)与老年舒张性HF (EF35%,n=61)，随访1年。结果表明，与治疗前比较，萘必洛尔使收缩性HF患者左室收缩期末容量显著减少，EF改善，而对舒张性HF患者的收缩或舒张功能参数无明显影响，于是提出老年舒张性H
