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1、2021儿童克莱恩费尔特综合征的诊治进展（全文）摘要儿童克莱恩费尔特综合征的研究相对较少，青春期前由于缺乏典型的 临床症状，仅有10%的患儿确诊。越来越多的研究表明早期对儿童和 青少年患儿使用激素替代和多学科的共同治疗是有益的，可以改善认 知和神经心理的发育，促进生殖器官更好的发育。本文总结了儿童克 莱恩费尔特综合征的流行病学、病因学、早期诊断及治疗等方面的研 究，有助于进一步提高临床医生对此疾病的认识。1942年Klinefelter首先在成年人描述了克莱恩费尔特综合征（简称 克氏综合征），临床上表现为睾丸小而硬，乳房发育，无精症，促卵 泡激素升高等。直到1959年Jacobs和Strong
2、通过细胞遗传学才证 实了此综合征的染色体核型为47，XXY。本病最常见的染色体核型为 47，XXY，占80%90% ；其他核型占10%20%，主要有嵌合型46， XY/47 , XXY 和罕见核型 48 , XXXY、48 , XXYY、49 , XXXXY 等。01流行病学克氏综合征是男性最常见的性染色体异常性疾病，其发病率存在种 族差异。丹麦的一项国家流行病学调查显示其发病率为150/10万。美国白种人的发病率为166/1。万，澳大利亚的发病率为223/1。万， 而日本的发病率仅有60/10万，国内未见相关文献报道。克氏综合征 占男性不育的3%4%，占无精子症可达10%12%，近年研究表明
3、 其发病率有增高的趋势。成人典型的临床症状可表现为身材较高，主要是下半身长，外生殖器 发育差，睾丸体积小，质地硬，阴茎外观短小，乳房发育，不育，睾 酮水平低下，促性腺激素水平明显升高，可有学习功能障碍，神经心 理发育异常，常伴有肥胖、骨质疏松、代谢综合征等。虽然对于成人 克氏综合征的研究比较多，仅有25%的患者得到诊断，多数人由于出 现典型的临床症状或者不育就诊。对于儿童的研究相对较少，青春期 前由于缺乏典型的临床症状，仅有10%的患儿确诊，多数由于生长发 育异常、合并症就诊或产前诊断而确诊。丹麦的一项研究显示成人确 诊的中位数年龄是29岁，儿童确诊的中位数年龄是14岁。越来越多 的研究表明早
4、期对儿童和青少年克氏综合征患儿使用激素替代和多学 科的共同治疗是有益的，可以改善认知和神经心理的发育，促进生殖 器官更好的发育，更好地保护生育能力。02病因与发病机制病因尚不明确。克氏综合征的遗传学特点主要表现为存在多余的 X染色体，而X染色体上有10%以上的基因都证实在睾丸表达，因此 X染色体在性腺功能减退及临床特点差异性的产生中很可能发挥了重要作用。研究主要包括多余X染色体的亲本起源，基因剂量效应，基因 逃逸，遗传多态性，DNA甲基化与差异基因表达，这些潜在机制提示 在克氏综合征的表观遗传过程起重要作用。1. 多余X染色体的起源：克氏综合征患儿异常染色体核型的产生是 由精子或卵子在减数分裂
5、时性染色体不分离所致，少数在受精卵有丝 分裂时性染色体不分离所致。多余的 X染色体来自父源性或母源性的 概率相同，但发生的时间阶段不同，母源性的 X染色体不分离可以发 生在第1次减数分裂，也可以发生在第2次减数分裂；而来自父源性 的X染色体发生在第1次减数分裂。多余X染色体不同的来源与不同 的表型相关，是如何产生不同的临床表型，其具体的机制尚不明确。46，XY/47，XXY核型可能是由于46，XY的受精卵在有丝分裂的早 期没有分离，或者是47，XXY的受精卵由于后期丢失了 1条X染色 体所致。2. 基因剂量效应和基因逃逸：基因剂量补偿是由于性染色体上包含 的基因数量不同而使男性（XY）和女性（
6、XX）之间的基因表达均衡的 机制，这种遗传均衡是通过X染色体失活的过程实现。在该过程中， 每个女性细胞中的1个X染色体随机失活，仅留下1个X染色体具有 转录活性。在X染色体非整倍性的情况下，染色体中的1个以上的X 染色体都通过以上相同的机制失活，但是性染色体的假常染色体区域 和另外5%15%的X染色体基因逃逸失活并从这2个X染色体中表 达出来。因此，这些逃逸基因的额外拷贝在克氏综合征的患儿中具有 转录活性，然后过度表达会导致过量的 RNA和基因产物。随着额外 性染色体数目的增加，临床表型逐渐加重进一步支持了这一理论。基因逃逸的机制尚不明确，逃逸基因可能由于其特殊的结构免受抑制性 染色质的修饰，
7、此修饰过程与染色体的灭活有关。SHOX基因是唯一明确与克氏综合征有关的单基因，属于典型的 X连锁逃逸基因。该基 因位于X染色体短臂假常染色体区，其编码的转录因子在发育中的骨 骼表达，进而影响身高。特纳综合征（45，X）的矮小身高是由于SHOX 基因的单倍剂量不足所致。克氏综合征的身材高大部分归因于性腺功 能减退导致的骨骺板闭合较慢，而SHOX基因的过度表达也与生长速 度加快和身高增加有关。3. 雄激素受体基因的多态性：雄激素受体基因位于Xq11.2-12，可 能在克氏综合征表型的差异中起特定作用。雄激素受体基因第 1夕卜显 子的N端结构域包含三核苷酸重复序列（CAG）n,具有高度多态性， 该重
8、复序列的长度与受体活性成反比。有研究表明克氏综合征的表型与CAG的多态性有关，CAG的重复序列越多其雄激素受体的活性越 低，进而影响靶器官对雄激素的生理反应，CAG重复序列越长，身材 较高、小睾丸、乳腺发育的症状更明显；CAG重复序列越短，阴茎更 长，骨密度更高。4. DNA甲基化与差异基因表达：有研究表明DNA甲基化可能在克 氏综合征表型的生物学机制中起作用，通过影响染色质结构和基因表达，从而导致表型性状和疾病的发展Skakkeb弟k等通过比较病例组和女性对照组时发现了 2个X染色体上的11个甲基化差异位点， 与男性对照组比较发现了 168个常染色体甲基化差异位点。在 RNA 测序表达研究中
9、发现病例组和男性对照组之间存在31个差异表达的 基因，其中有23个差异表达基因位于常染色体，7个差异表达的非编 码 RNA 基因位于 X 染色体，其中 G087825、G088512、 RP13-216E22.4和RP13-36G14.4基因可能与X染色体失活和逃逸 基因表达有关，其他差异表达基因可能参与了免疫系统、 Wnt信号通 路和神经元发育。03病理学特点较早的报道显示在胎儿期睾丸生殖细胞数量开始减少，表明生殖细 胞的退化始于胎儿期。但 Aksglaede等对29例患儿行睾丸组织活 检发现在胎儿时期显示与正常睾丸组织无明显区别；儿童时期组织学 仍然正常，但是随着年龄的增长，观察到生殖细胞
10、逐渐退化，至青春 期前生殖细胞大大减少；在青春期仅见散在的生殖细胞和生精区域， 未分化的支持细胞增生，间质细胞似乎仍然正常；在青春期后期和成 人大多数无生殖细胞的曲细精管完全透明化，很少有精子发生，同时 间质细胞增生。04临床表产前胎儿无明显临床症状，超声无特异性改变。出生时患儿很少出 现临床特征，此阶段诊断并不多见，但某些先天性畸形在克氏综合征 患儿中比在健康男童中更常见。最常见的是生殖器异常，例如隐睾， 小阴茎，阴囊分裂和尿道下裂；其他畸形，例如腭裂、腹股沟斜疝等； 少数患儿表现出不同程度的肌张力低下。由于存在以上疾病而进一步 行染色体检查确诊克氏综合征，但是缺乏特异性。儿童期克氏综合征主
11、要表现为学习认知功能障碍，语言功能受损， 语言表达能力差，易出现行为异常和心理问题；在生殖器的发育上临 床上偶有报道，缺乏特征性的表现，症状较青春期表现相对轻微，可 表现为轻度的阴茎外观短小、睾丸体积小，或者有轻度的身材瘦长， 下肢过长。青春期主要表现为睾丸生长缓慢、质地硬、身材较高、下肢过长、 脂肪/肌肉升高、男性乳腺发育、促性腺激素分泌增多、性腺功能减退; 并且存在行为、社会和心理障碍。上述的临床表现大多数不是固有的，尤其在青春期前的诊断很困 难，不过睾丸体积小并且质地硬具有特异性。05儿童时期激素水平的变化在健康婴儿出生的前几个月，下丘脑-垂体-性腺轴被短暂激活，这 个时期被称为小青春期
12、。它被认为是男性生殖器官正常发育的基础， 并且可能潜在地促进多种组织的分化，包括调节男性神经行为的发育。 由于小青春期激素的水平变化比较大，所以研究结果存在较大差异。 有的研究显示在小青春期患儿的睾酮和促黄体生成素的水平在正常范 围，但是睾酮的平均水平低于正常儿童；也有研究表明睾酮的水平正 常，甚至高于正常水平。Spaziani等的研究结果显示在小青春期组患 儿的睾酮、抑制素B、抗苗勒氏管激素、促卵泡激素和促黄体生成素 均高于正常对照组。Davis等认为儿童期下丘脑-垂体-性腺轴处于相对静止期，与正常 儿童激素水平无明显差异。但有研究表明在婴幼儿期患儿睾酮水平低 于正常水平，Zeger等对21
13、4岁的55例患儿研究表明66%的患儿 睾酮水平在正常范围的下限。在青春前期促黄体生成素、促卵泡激素、睾酮、抑制素B和抗苗勒氏管激素水平均在正常范围。Pacenza等对青春期患儿的研究发现 28例患儿中有7例睾酮低于正常水平，其他21例睾酮水平正常，促 卵泡激素和促黄体生成素分别在12.8岁和13.8岁时高于正常值，从 青春期Tanner第3阶段开始，血清抗苗勒管激素和抑制素 B低于正 常水平。06诊断克氏综合征的确诊主要通过细胞遗传学的染色体核型检查。产前诊 断是早期确诊的一个重要途径，其次是因为合并症或并发症就诊行染 色体检查而确诊。出生时对于双侧隐睾和（或）小阴茎患儿应高度怀 疑克氏综合征
14、。儿童时期如出现语言功能受损或学习认知障碍也需要 提高警惕。青春期如出现睾丸发育差，质地硬，阴茎外观短小，身材 较高、乳腺发育等典型症状，需行染色体检查。欧洲男科学会建议以 下2种情况行染色体检查，隐睾患儿尤其双侧隐睾；睾丸体积小伴睾 酮水平低和促黄体生成素、促卵泡激素升高者。国内专家共识建议对以下儿童人群筛查：（1）生长、发育迟缓或小阴茎、小睾丸；（2）语言、学习或阅读障碍；（3）四肢比例失调，出现长臂和长腿。07治疗1.睾酮替代治疗：克氏综合征主要的临床表现是睾丸发育异常导致 促性腺功能亢进的性腺功能减退，因此补充外源性睾酮是治疗的核心。 欧洲男科学会不推荐在婴儿及青春期前的儿童行睾酮替代
15、治疗，小阴 茎除外。青春期开始时如果睾酮水平偏低和（或）促黄体生成素和促 卵泡激素高于正常水平，多数学者建议行睾酮替代治疗。一项针对美 国133名医生的调查结果表明15%的医生建议在婴儿期开始补充睾 酮，42%的医生包括大多数儿科内分泌学家表示患儿存在小阴茎的情 况下开始补充睾酮，2/3的医生认为补充睾酮的最佳时间是1016岁。 国内专家共识推荐青春期启动时即开始睾酮的替代治疗。在婴幼儿时 期关于睾酮治疗的报道比较少，有关睾酮治疗的大多数经验来自小阴 茎的治疗，约1/5的患儿由于小阴茎而接受睾酮的注射或经阴茎皮肤 途径治疗。目前推荐的治疗方案是出生后36个月予以环戊丙酸睾酮 50 ug/次，肌
16、肉注射，每月1次，连续3个月；年龄超过6月龄的婴 儿经阴茎皮肤予以睾酮凝胶涂抹，1.25 g/d或37.5 g/月，连续612 个月。出生到10岁，睾酮治疗针对那些没有在生后接受3个月的治疗或者治疗效果欠佳的患儿，但也有人建议3个月的治疗在8岁之前， 以免过早进入青春期，引起性早熟。青春期患儿建议睾酮凝胶涂抹， 2.5 g/d ,每6个月根据激素水平调整用药剂量。2.其他治疗：早期的诊断可以密切监测其潜在的合并症，如存在学习 或心理障碍，可以提供早期的语言认知和心理方面的支持治疗，改善 患儿对于语言的理解和表达，从而避免被社会孤立。建议对克氏综合 征患儿进行常规体格检查，了解生长发育情况，包括睾丸评估等。如 果存在隐睾、尿道下裂、腹股沟斜疝等合并症，需行外科手术治疗。08预后成年后可出现典型的临床症状，同时伴有性功能障碍，存在严重少 精或无精，易发生肥胖、糖尿病、骨质疏松、代谢综合
