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1、清开灵注射液安全性再评价正式启动2010 年12月 29日，清开灵注射液的安全性再评价工作在由中国中药协会中药注射剂安全性再评价研 究课题组组织、北京康派特药物研究与临床评价中心承办的清开灵注射液安全性再评价研讨会上正式启动。 这是继参麦注射液、鱼腥草注射液、生脉注射液之后，在中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题 组平台上启动的第四个中药注射剂再评价项目。中药注射剂物质基础复杂，各企业生产工艺不统一，质量控制的理解和实施不一致，安全性再评价往 往是一个复杂的系统工程：涉及物质基础研究、标准研究、工艺研究、非临床研究、临床研究等，需要较 大的投入。因此，会上专家提出了评价工作应“官产研”结
2、合，在相对统一工艺的前提下，找准 重点，共同突破难题。整合力量应对清开灵注射液是临床使用较大的中药注射剂品种。记者从国家食品药品监督管理局网站上查询得知， 目前全国共有8 家企业拥有清开灵注射液的批准文号，其中神威药业是最大的生产厂家，大约占全国过半 的市场份额，有个别企业生产量很少或已多年不生产。记者在当天的研讨会上了解到，由于历史的原因，各企业间生产工艺和原辅材料差异较大，比如是否 使用吐温-80以及胆酸原料中C24H4004的含量多少等没有统一的标准；而在提取、纯化、水解、配液等关 键工艺参数上，各企业间均存在较大差异或与国家标准不完全一致（如金银花的提取方法，金银花、栀子 板蓝根的纯化
3、方法等工艺路线不一）。生产过程中的差异，必然导致产品内在质量的差异，这直观体现在 不同企业的产品色泽差异明显。广东省药检所副所长李泳雪进一步介绍说，广东省在“清开灵注射液的评 价性抽检”工作中，曾调研了多家企业产品，发现部分企业在关键工艺参数上存在较大差异，如不同厂家 绿原酸含量甚至最多能差 25 倍。清开灵注射液物质基础复杂，既含有动物药水牛角，矿物药珍珠母，提取物胆酸、猪去氧胆酸、黄芩 苷，还含有植物药金银花、栀子、板蓝根，大大增加了研究和质量标准制定的难度。鱼腥草注射液因不良反应被国家食品药品监督管理局叫停后，相关单位积极开展安全性再评价，揪出 不良反应元凶“吐温-80”，各企业据此改进
4、制法后，2ml肌注鱼腥草注射液陆续恢复生产，在中国中药协 会中药注射剂安全性再评价研究课题组的推动下，有两个厂家已获得开展鱼腥草注射液的临床安全性评价 验证的资格，最近有消息说此两个厂家的静脉注射剂型也将获准复产。对比鱼腥草注射液的安评工作，李连达院士指出，虽然清开灵注射液不像鱼腥草注射液那样被停用， 但由于处方复杂，工艺、质控存在诸多问题，而且很多问题还存在争议，其安评工作比鱼腥草注射液更加 复杂和困难，应借鉴鱼腥草注射液安评的经验，整合各方力量，“官产研”结合开展清开灵注射 液安评工作，才能解决工艺不统一，与“制法”违背的历史遗留问题。中国中药协会会长、中药注射剂安全性再评价研究课题组组长
5、房书亭回顾这 4 年鱼腥草注射液安评工 作深有感触：企业先行动、愿投入、深研究，就多受益，呼吁相关企业在清开灵注射液安全性再评价中借 鉴鱼腥草注射液的安评经验，厘清工作的原则和思路。找准重点着力清开灵注射液组方复杂，现有的基础研究文献表明，栀子苷、吐温-80、绿原酸、胆酸和动物蛋白都有 可能是过敏原，但目前针对以上几个成分质量控制标准还不完善。李连达院士、北京中医药大学副校长乔 延江、北京中医药大学中药学院副院长马长华、北京中医药大学教授杜守颖等专家一致认为，清开灵注射 液安全性再评价非临床研究的重点是寻找毒性反应和过敏反应的“真凶”，这项工作也是中药注射剂安评 工作的重点和难点。在这方面，目
6、前一些研究机构已经开展了一部分相关工作。马长华表示，北京中医药大学已经建立了 蛋白质等大分子过敏物质、绿原酸等小分子过敏物质的研究方法，但大分子与小分子藕合导致的毒性或过 敏反应，由于组合过于复杂，现在仍处于研究的盲区。杜守颖认为，现阶段的研究已经基本明确蛋白质等大分子物质、绿原酸等小分子过敏物质是清开灵注 射液的部分致敏原，但是分子量与致敏的关系，小分子物质浓度与致敏的关系等的研究还很浅，特别是绿 原酸既是致敏原又是有效成分，必须明确其治疗窗。据了解，正在制定的清开灵注射液质量标准有了大幅提高。据北京市药品检验所中药室主任傅欣彤介 绍，新标准增加了大分子、绿原酸、总固体、树脂、重金属、降压物
7、质、指纹图谱等内容，检查项目达到 30 多项。对此，部分与会专家和企业代表提出了异议，认为不应盲目增加质量标准中的检查项，而应有针对性 地抓住重点进行控制，否则标准提高了，但并不能有效降低不良反应。SFDA药品评价中心副主任杜晓曦认 为，药典委员会的标准提高工作、中药注射剂的安全性再评价工作、药品再注册工作三者相互促进，互有 关联，但安评标准技术要求的工艺、质量标准等研究内容并非符合基本的药典标准即可。安评技术标准， 对大类物质成分研究、工艺研究和质量标准研究的要求高于药典标准，是一项长期、复杂的系统工作，需 要大量的基础研究来支撑。在目前质量标准以及质量研究均有所提高的基础上，相应地的细化、
8、提高、统一各企业之间的生产工 艺也成了必然，要求各企业必须联合起来共同研究。中国中药协会副会长，中药注射剂安全性再评价研究 课题组执行组长张世臣在会上表示，清开灵注射液的生产工艺应相对统一，但这种统一并非完全一致，而 是在制法范围内统一大致的工艺路线，至于企业各自的工艺特色仍应保留，以体现产品在优势上的差异化。在临床研究方面，李连达、乔延江、杜守颖等多位专家认为清开灵注射液在临床上已经有 30 多年的应 用历史，有效性已经得到临床验证，因此，再评价的重点应该放在安全性上。清开灵注射液目前的功能主 治十分宽泛，说明书上标示用于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑 血栓形成、脑出血见上述证候者，涉及感染性疾病、心脑血管疾病等多个治疗领域。李连达表示，应适度 集中到 12 个疗效较好的治疗领域进行研究，重点考察急难重症用药。在安全性研究方面，也应选择 12 个重点的适应症深入全面地考察其安全性。此外，中国中医科学院中医临床基础所科教处处长王忠处长认为，根据中药注射剂安全性再评价技 术要求，临床有效性研究也应该是安评工作的重点之一。据中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组办公室、北京康派特医药经济技术研究中心李磊 介绍，下一阶段课题组将正式成立清开灵注射液安评研究课题组，组织开展相关研究工作。
