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1、运动神经元病的病因研究及诊疗现状_医学论文运动神经元病的病因研究及诊疗现状_医学论文刘志超 王雅洁 陈青松 曹国强 张伟【摘要】 运动神经元病(motor neuron disease，MND)是一组原因不明，选择性损害脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质椎体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病。其病因至今未明，目前尚无肯定的治疗方法，本文对近些年对MND基础研究的相关进展及该病目前诊疗现状，结合本科1例病例长达6年的治疗经验并做一综述。 【关键词】 运动神经元病病因诊断治疗综述运动神经元病(motor neuron disease，MND)是一组原因不明，选择性损害脊髓前角细胞、脑干后组运动神
2、经元、皮质椎体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病1。临床兼有上和(或)下神经元损害体征，以肌萎缩、肌无力、锥体束征的不同组合为主要临床表现，其感觉和平滑肌功能一般不受影响或影响较晚。根据其病变部位不同可分为肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic latera1 sclel- osis，ALS)，表现为上下运动神经元的合并受累进行性脊肌萎缩症(progressive spinal musculm atrophy，PSMA)，仅脊髓下运动神经元受累进行性球麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)，病变侵及脑桥和延髓的下运动神经核和原发性侧索硬化(primary latera
3、l selerosis，PLS)，选择性地损害锥体束2。病情呈慢性进行性发展，从症状表现开始，平均存活期仅为35年，多发生在老年期及老年前期，平均发病年龄为61岁，多为散发性，10%为家族性，为常染色体显性遗传，患病率为2/20万5/10万3，最终因呼吸肌无力或呼吸系统感染导致呼吸衰竭而死亡。目前本病的病因、发病机制及有效治疗方法仍在研究探索阶段，尚无逆转病情的治疗手段。该病患者因感觉系统不受侵犯而十分痛苦，被人们形象的称为“渐冻人”，世界卫生组织也将其列为与癌症、白血病、类风湿、艾滋病齐名的五大绝症之一。1病因研究现状及相关学说概述本病自发现100多年来，随着神经科学的发展，特别是近20几年
4、，对运动神经元病的病因和发病机制的认识不断出现新的突破，同时诞生了许多对临床诊疗有价值的学说。1.1谷氨酸毒性学说谷氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递质，其浓度过高会过度刺激受体，对神经系统产生兴奋性毒性作用。研究表明运动神经元病患者脑脊液中的谷氨酸水平比对照组明显增高，高于对照组23倍4。谷氨酸转运蛋白EAAT2的缺乏是导致谷氨酸高水平的主要因素之一，在转基因G93A小鼠中，使其EAAT2过度表达可明显延缓病情进展，此项结果为EAAT2的基因治疗，各种诱导EAAT2蛋白和功能的药物，增加EAAT2表达的脊髓神经细胞和星型胶质干细胞的移植提供了理论依据5。目前还认为，体内钙超载也是由于
5、谷氨酸的兴奋毒性引起，而钙超载可能是运动神经元凋亡的重要原因5。一系列大规模临床试验已经证实：谷氨酸受体拮抗剂力鲁唑可延长散发性运动神经元病患者的生存期6。进一步证实了谷氨酸兴奋毒性与运动神经元病的发病密切相关。1.2自由基氧化学说自由基是生物体内各种物质反应产生的具有1个或者多个不成对电子的分子、原子、离子或化学基团，当某种原因引起自由基产生过多或者清除受阻，造成自由基在体内大量堆积，对生物体产生高度毒性。而神经系统代谢过程需氧量高于其他组织，当大量自由基氧化夺取微环境氧分时，神经细胞很容易发生变性甚至坏死。Wong等人7、Tohgi等人8及Aoyama等人9用不同的实验方法证实ONOO-基
6、团介导的酪氨酸硝化与运动神经元病发病密切相关。另有研究证实，SOD1基因突变是导致部分运动神经元病的原因，而SOD1的作用恰恰是清除O2-自由基10。任何能够改变SOD1结构的因素，都可能通过氧化途径损伤运动神经元，SOD1基因突变所造成的损伤也是通过改变SOD1结构实现的。还有研究表明，线粒体功能受损和氧化损伤在散发运动神经元病中起着重要作用。1.3遗传因素运动神经元病有10%左右为家族性常染色体显性遗传，SOD1基因突变与运动神经元病的相关性已被公认，在家族遗传病例中占20%左右，在散发病例中占1%3%，迄今为止世界范围内的ALS患者中已经发现139种基因突变，D90A是最常见的SOD1基
7、因突变形式11。正如上述氧自由基学说一直被认为是MND发病机制之一，但只有这一发现才使该学说得到了证实，并为此病的治疗与研究开辟了一条全新的途径。家族性运动神经元病患者的其他基因突变研究近些年已经取得了重要突破，最近一国际研究小组的研究发现：位于9号染色体的两个基因变异与 运动神经元病密切相关，该发现有望为诊治该疾病带来希望。1.4自身免疫早在1986年Freddo等12在MND患者血清中发现了高滴度的抗神经节苷脂GM1及GDlb单克隆IgM抗体。神经节苷脂有调节神经细胞功能的作用，也是细菌毒素的受体及自身抗体的作用靶位。有研究表明MND患者神经元周围和鞘内均存在对GM1的免疫反应,可能参与了
8、MND的发病过程13。但是尽管自身免疫障碍的证据逐年增多，但是免疫治疗效果仍不肯定，甚至有专家把免疫抑制治疗列为目前已经证实对运动神经元病无效的治疗方法之列。1.5环境因素环境因素和运动神经元病有一定的关系，相当数量的流行病学调查显示职业性或意外的、急慢性接触铅、汞和其他一些重金属可引起脑病和运动神经元病。工业化过程及广泛使用含有机铅的汽油使铅的污染越来越严重，增加了普通人群神经系统受损的机会。有研究表明长期暴露在铝、锰元素饮食，而又缺乏钙、镁也是导致MND的发病率增高的原因之一。综上诸多病因研究，仍没有哪个领域能阐明MND的真正发病机制。目前研究人员已经意识到，没有单独的一种假说或某一单独因
9、素能解释所有运动神经元病患者的发病原因，寻找不同机制之间的内在联系才是未来探索疾病本质的关键所在。2诊断进展由于运动神经元病的患病率较低，为2/20万5/10万，所以在基层医院神经科医生对本病学习了解及临床经验相对匮乏，造成了相当多的病例早期误诊，既造成了治疗成本的巨大浪费，又延误了疾病的早期治疗。所以笔者认为，首诊医生通过患者临床表现及体征，作出初步判断，并指导患者进行相关检查至关重要，这也是明确诊断的第一步。由于本病的特殊性及其残酷性，近些年来本病越来越受到医学界及社会广泛关注，MND国际联盟组织于1997年始，选定在每年的6月21日举行认识运动神经元疾病的活动，来唤起世人对这一影响遍布全
10、球的疾病的重视，并将这一天定为全球 “渐冻人”日，我国也成立了相关网站及救助机构，使得本病知晓率有了很大提高，同时大大降低了患者误诊率。MND的临床诊断主要依靠临床表现、神经电生理检查、神经影像学检查。2.1临床表现进行性肌无力、肌萎缩是MND的主要临床表现13，起病表现主要有三个方面，最多见的就是60%70%的患者是先从手的小肌肉萎缩开始的，表现是患者做些精细的小动作不灵活，如用钥匙开门、给轮胎打气时拔气门芯、插秧等还有一种情况是从下肢开始，走路腿有点绊，轻易就摔跟头等，逐渐向上发展另有一小部分，直接就是从球部功能异常开始，表现为言语不清楚，喝水呛咳等，可能被患者误认为是急性喉炎。这三种形式
11、中，以上肢发病最为多见，下肢其次，球部发病相对较少，但都将逐渐发展至全身肌肉受累。本科此病例发病属第一种情况，由于直接就诊于三甲级医院，被早期发现，并早期做出诊断。这个病比较独特之处是肌肉萎缩、失去行动能力的同时，90%以上的患者智力和情感没有任何变化，某种程度上来讲这正是该病最残酷的一点。2.2神经影像学检查神经影像学检查主要依靠头颅MRI，主要表现在T2皮质脊髓束区域呈高信号，边界清晰，中央前回信号减低14。但是该方法阳性率较低。德国学者Sach等应用弥散张力磁共振成像技术进行研究，结果表明该技术能早期发现ALS上运动神经元损害15。神经影像学检查目前在MND诊断中的价值仍体现在鉴别诊断中
12、，颈椎病、脊髓空洞症、延髓空洞症等是需要与MND相鉴别的临床表现常有相似之处的疾病，而最终排除要靠MRI。特别是对排除颈椎等疾病引起的前脚损害颈椎MRI显得十分重要16。2.3神经电生理检查 神经电生理检查是MND主要诊断和鉴别诊断手段，也是判断疗效和病情进展的有效方法，还可为临床提供疾病病理生理改变的重要信息。神经电生理异常已经被纳入MND的E1 Escorical标准中，同时，肌电图有助于判断患者的预后和选用辅助器械(如BIPAP)的时机17。崔丽英等18报告了68例MND的单纤维肌电图(SFEMG)改变，对68例(男43例，女25例)经病史、临床表现和神经电生理检查测定证实的MND患者进
13、行了伸指总肌SFEMG测定并与年龄匹配的正常人对照，结果显示所有患者感觉神经传导速度测定均正常，肌电图(EMG)为广泛神经源性损害。SFEMG检查发现，颤抖值(Jitter)增宽，颤抖增宽程度和阻滞百分比与临床上伸指总肌肌肉无力的程度和预后明显相关。若电生理诊断技术检测胸锁乳突肌、舌肌有神经源性损害，则应高度怀疑ALS。无球部肌肉受累者胸锁乳突肌EMG的异常率高于有球部受累症状者，进一步提示胸锁乳突肌的神经支配不单纯来自脑干神经核，还来自高颈髓。因此，颈段脊髓MRI检查对排除其他诊断(如颈椎等疾病所引起的前角损害)十分重要 。近来研究提示，其他肢体和脊旁肌有助于MND的诊断。国外学者强调了运动
14、单位计数(motorunitnumber estimation，MUNE)在早期诊断中的价值19，是测量运动神经元损失数量的重要电生理技术20，该方法不需针电极，属于无创性检查。Aggarwal等21对19例无症状的家族性SOD1基因突变的携带者和34例无SOD1基因突变家族成员进行了3年以上随诊，并进行上肢拇短展肌(APB)和下肢趾短伸肌(EDB)的MUNE双盲测定(受试者和检测者均不知是否为SOD1携带者)。在随诊过程中，有2例SOD1基因突变携带者出现肌无力，结合以往测定的MUNE结果发现在肌无力出现前几个月即有运动单位丢失，并随肌无力加重运动单位呈进行性减少。而在非携带者中MUN测定均
15、无异常改变。该结果提示临床症状的出现通常是在运动单位突然丢失后。该发现对进一步研究运动单位丢失的机制和进行药物预防或治疗有重要意义。 3治疗现状运动神经元病作为一种神经系统慢性致死性疾病，目前尚无将其治愈的有效治疗方法。但发现运动神经元病100多年以来，人们一直与它顽强斗争，尝试了近百种药物进行治疗。随着神经科学的发展，对该病病因、病理生理学的深入认识，人们在无数次挑战中取得了一系列令人瞩目的成就。目前主要的治疗包括病因治疗、对症治疗和多种非药物的支持治疗。3.1病因治疗迄今为止世界范围内的诸多大样本临床试验中，仅有力鲁唑(Riluzole)22在18个月的研究期间，可延缓病情进展，但不能阻止
16、病情或逆转病情。研究表明，早期使用利鲁唑的患者相对于没有使用利鲁唑的患者死亡风险降低了67%。该药已经获得美国食品药品管理局(FAD)批准用于MDN治疗，美国神经病学学院根据I级证据的制定的临床指南推荐力如太治疗用于明确的和很可能的ALS患者(症状持续时间少于5年，FVC预测值>60%和没有气管切开)。英国临床最佳国立研究所(NICE)制定指南也推荐使用力如太作为ALS患者重要的和有价值的治疗。目前欧美大多数ALS患者在使用力如太，并且已经纳入了医疗保险用药范围。在国内引起昂贵的价格使其应用范围受到了限制(目前仍属非医保用药)，近几年我国医师协会、各个MND研究机构、慈善机构联合成立药物救助计划，但范围十分有限，众多患者仍在期待该药品纳入医保。力如太(力鲁唑)是一种谷氨酸抑制剂，可阻断谷氨酸能神经的传递，其作用机制在上述谷氨酸毒性学说中已经
