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1、9盐酸帕洛诺司琼确证化学结构的试验资料及文献资料目 录91新药名称、化学结构式、分子式及分子量92供确证化学结构用样品的纯度及其检查方法93确证化学结构的方法94综合解析95参考文献 / 9.1、新药名称、化学结构式、分子式及分子量通用名：盐酸帕洛诺司琼英文名：Palonosetron Hydrochloride汉语拼音：Yan Suan Pa Luo Nuo Si Qiong 结构式：多了2,3a 位的双键分子式：C19H25ClN2O分子量：332.87CAS登录号：135729-61-2中文化学名：(3aS)-2-(S)-1-氮杂双环2.2.2辛-3-基-2,3,3a,4,5,6-六氢-
2、1H-苯并de异喹啉-1-酮盐酸盐英文化学名：(3aS)-2-(S)-1-Azabicyclo2.2.2oct-3-yl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro -1H- benzdeisoquinolin-1-one Hydrochloride通用名：盐酸帕洛诺司琼 (Palonosetron Hydrochloride)其它名称：Aloxi、Onicit9.2、供确证化学结构用样品的来源与批号1、 供确证化学结构用样品的精制和批号批号：盐酸帕洛诺司琼样品：20040705盐酸帕洛诺司琼精制品：20040707取帕洛诺司琼盐酸盐样品25g，无水乙醇重结晶2次，最后得白色帕洛诺司琼盐酸盐
3、精制品12g。具体精制方法见“资料编号8”。盐酸帕洛诺司琼样品(批号：20040705)和精制品(批号：20040707)以归一化法测得含量为99.75，有关物质 0.3 。具体方法参见资料10中“含量测定”项。2、来源： 公司9.3、确证化学结构的方法9.3.1 理化性状1 外观性状【1】本品为白色或微黄色粉末状晶体，无臭，无味。2 溶解性易溶于水，溶于丙二醇，微溶于乙醇和2丙醇。3 熔点 290，与文献报道相符（m.p. 290）【1】)4 绝对构型 4.1 比旋度的测定盐酸帕洛诺司琼样品测量值：-88 -92，（c=1，CHCl3） 盐酸帕洛诺司琼精制品测量值：-88 -92，（c=1，
4、CHCl3）请各选定一个检测值并附上检测报告。文献值2：90.4（c1，CHCl3） 4.2 手性色谱柱测定取盐酸帕洛诺司琼样品，加乙醇（含0.1的TFA）制成每1ml含0.4mg的溶液作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）试验，通过AD-H（2504.6mm，5um）手性色谱柱。用峰面积归一化法计算，对映异构体含量应不大于1.0。具体方法参见资料10中 “对映异构体”项。盐酸帕洛诺司琼样品光学纯度：含量 99.0%，以上检测证明盐酸帕洛诺司琼样品20040705的光学纯度和绝对构型与文献报道相符，样品20040705与盐酸帕洛诺司琼相符。？9.3.2、元素分析
5、测试单位：中国药科大学分析测试中心仪器：Elementa Vario EL III型元素分析仪方法：样品经燃烧分解，定量转换，检测，再经数据处理得到C、H、N的百分含量。1、元素分析报告书盐酸帕洛诺司琼样品的元素分析报告书见附图?。2、元素分析测定数据表1. 盐酸帕洛诺司琼样品（20040705）的元素分析结果测试元素CHN理论计算值（）68.567.578.42实测值（）第一次第二次平均值3、元素分析数据分析和结论测定结果表明，盐酸帕洛诺司琼样品（20040705）的C、H、N含量实测平均值与理论计算值误差均小于0.3%。由元素分析和质谱可以初步确定化合物的分子式为C19H25ClN2O。？
6、9.3.3、紫外吸收光谱（UV）（未测定）测试单位：中国药科大学分析测试中心仪器：Perkin-Elmer Lambda 2 UV/VIS光谱仪溶剂：甲醇、0.1mol/L HCl溶液和0.1mol/L NaOH溶液供试液：盐酸帕洛诺司琼适量，分别于上述溶液中超声溶解，样品的浓度为4.49、4.21和4.30g/ml。 测定波长：200-400nm1、紫外光谱图（UV）盐酸帕洛诺司琼样品在水、0.1mol/L HCl溶液和0.1mol/L NaOH溶液中的紫外光谱图分别见附图 。2、 测定数据表2. 匹伐他汀钙样品的紫外光谱测定结果溶剂精制品对照品max (nm)maxmax (nm)max水
7、0.1mol/L HCl溶液0.1mol/L NaOH溶液3、解析由图5-1a，5-2a，5-3a可知，样品分子在水中的最大紫外吸收在244nm处，吸收带强度（摩尔吸收率）为7.29104，证明K带的存在，即存在共轭的两个不饱和键。样品分子在NaOH水溶液的最大紫外吸收在244nm处，吸收带强度（摩尔吸收率）为7.59104，在盐酸水溶液的最大紫外吸收在248，吸收带强度（摩尔吸收率）为6.87104，表明在酸性条件下，有游离COOH。 盐酸帕洛诺司琼精制品的紫外光谱图盐酸帕洛诺司琼样品的相一致。9.3.4、红外吸收光谱（IR）测试单位： 中国药科大学分析测试中心仪器：Nicolet Impa
8、ct 410型红外光谱仪仪器校正：用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正（参考中国药典2000年版二部附录C）方法：KBr压片法1、 红外吸收光谱图盐酸帕洛诺司琼精制品（批号20040707）和样品（批号20040705）的红外吸收光谱图见附图？。2、 测试数据表3. 盐酸帕洛诺司琼样品的红外测定结果吸收峰波数（cm-1）吸收峰强度基团和振动类型解析样品精制品文献值 JOC,42, 1329,19773440.10中VH-Cl盐酸盐活波氢的伸缩振动吸收峰。更可能是水峰。 所以建议删除此行。2928.87、2899.63中VC-H亚甲基、次甲基C-H伸缩振动2592.25中VN-H叔胺
9、盐的NH伸缩振动吸收峰2468.96中V-H胺盐的伸缩振动吸收峰. 建议此行删除1647.11强VC=O酰胺的羰基的伸缩振动吸收峰1589.68、1477.20中VC=C苯环的CC伸缩振动的特征吸收峰1447.22、1322.421302.75 此二峰不是， 建议删除中C-H次甲基、亚甲基C-H的弯曲振动吸收峰1407.96中VCN酰胺CN单键伸缩振动的吸收峰1322.421155.88中弱VCNCN单键伸缩振动的吸收峰768.00、620.46弱、中C-H1,2,3 取代苯环的C-H弯曲振动的特征吸收峰3 红外吸收光谱数据解析a盐酸帕洛诺司琼样品20040705红外吸收峰2592.25cm-
10、1，1322.421155.8cm-1，是叔胺盐酸盐的N-H和C-N伸缩振动, 证明结构中含叔胺的盐酸盐。b样品的红外吸收峰2928.87、2899.63、1447.22cm-1， 证明结构中含包含有亚甲基、次甲基。c1589.68、1477.20cm-1为苯环骨架C=C伸缩振动特征吸收峰； 768.00cm-1、620.46为1,2,3取代苯环C-H的弯曲振动吸收峰，证明样品结构中有1,2,3取代苯环。d1647.11, 1407.96 cm-1：为酰胺羰基和CN单键伸缩振动的吸收峰。由红外光谱可知，盐酸帕洛诺司琼样品20040705结构中含有酰胺基、1,2,3取代苯环、叔胺盐酸盐以及烷烃。
11、盐酸帕洛诺司琼样品20040705红外光谱数据与盐酸帕洛诺司琼结构相符。9.3.5、核磁共振谱（NMR）测试单位： 中国药科大学分析测试中心仪器：BRUKER AV-500 型核磁共振仪溶剂： DMSO-d6，内标：TMS9.3.5.1.1 1H-NMR谱图盐酸帕洛诺司琼精制品（20040707）的氢谱、重水交换谱和样品（20040705）的氢谱、重水交换谱、H-HCOSY谱分别见附图?。以上编号不合适， 碳和氢应该使用相同编号,如下：9.3.5.1.2 测试数据表4：氢谱测试数据化学位移（ppm）质子数峰形归 属相关质子备 注样品文献值JMC1.24-1.311.30(bq)1mH31.63
12、-1.721.60-2.15(m, 7H)1mH41.72-1.851mH151.85-1.962mH121.96-2.042mH4,H152.04-2.091mH32.192.22(m)1bdH11J2.12.71-2.862.70-2.94(m)2mH5 2.98-3.033.04(m)1mH33.15-3.273.15-3.30(m)4m1H2,1H13,2H163.44-3.493.56(m)2mH13、H143. 60-3.653.64(m)1mH143.78-3.813.80(dd)1dd H2b J4.8J11.84.76-4.794.8(m)1tH10H3.63, H3.46J
13、8.77.24-7.307.26(m)2mH6、H7H87.70-7.717.72(dd)1dH8H6、H7J6.611.0810.9(bs)1sHCI 重水交换后消失 a, H在平面下方；b, H在平面上方9.3.5.1.3 图谱解析 1H-NMR给出18组峰，积分比（由低场至高场）为1：1：2：1：1：1：2：4：1：1：1：1：1：2：2：1：1：1，共有25个氢质子，与盐酸帕洛诺司琼结构相符。根据化学位移，偶合常数值及1H-1H COSY谱氢质子归属如下： a, 11.08是一宽峰,相当于1个质子,重水交换后消失,为胺盐质子; b, 7.70-7.71为双峰，相当于1个质子，7.30-7.24为多重峰，相当于2个质子，两组峰氢氢相关，根据化学位移分别归属为苯环上的8位和6,7位质子； c，4.76-4.79为三重峰，相当于1个质子，结合碳谱，归属为H10; d, 3.81-3.78是dd峰，相当于1个质子，在HMBC中与C3和C9相关, 归属为H2b;结合HSQC确定C2的位移值是48.08 ppm，另一个2位氢质子H2a归属为3.15-3.27； e, 3.60-
