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1、治疗2型糖尿病的新突破一诱导胰岛b-细 胞体内再生作者：暂无来源：上海经济 2014年第6期文/马忠民 编/邵律 胡岳生糖尿病是个由遗传和环境因素相互作用而引起的，以慢性高血糖为共同特征的代谢性综合 症。几乎现有的糖尿病药物都以控制血糖为目的，一旦患病，终生用药，因此被认为是不治之 症。在过去的几十年中，科学家们不断地研究糖尿病发病的分子及细胞生物学机理，锲而不舍 地在寻找着治愈糖尿病的有效办法。2012年2月，一篇发表在国际著名生物化学杂志上的关于诱导胰岛b-细胞体内再生 来治愈2型糖尿病的论文受到糖尿病研究领域的重视，被自然杂志期下的S c i B X周刊作为 本周的25 项最重要的发现之
2、一即刻报道。这项由美国纽约西奈山医学院糖尿病及老年病研究 中心首席科学家马忠民教授领导的研究团队的研究结果首次证明，口服一种名为F T Y720的 小分子化合物可诱导2型糖尿病d b/d b小鼠的胰岛b-细胞体内再生，从而使该小鼠的 糖尿病痊愈。同时，该研究还揭示了这个化合物诱导胰岛b -细胞在体内再生的分子细胞学机 制。马忠民教授的这项突破性研究，可以应用于开发抵御糖尿病患者胰岛一细胞衰竭和诱导患 者体内一细胞增殖和再生的药物，使最终治愈2 型糖尿病这个“不治之症”成为可能。2013 年 12 月，马忠民教授的关于用 F T Y720 治疗人类 2 型糖尿病的专利获美国专利局正式批准 而在包
3、括中国及欧洲申请的国际专利也在审批中。据最新报道，中国成人糖尿病患病率为11.6%，约1.139 亿人。更为忧虑的是，中国成人 的糖尿病前期患病率高达 50.1%。糖尿病这个被称为“沉默的杀手”的疾病，迅速在中国蔓延， 在过去的30年间，其发病率暴增（在1980 年发病率为0.8），正在对我国造成灾难性影响 糖尿病分为1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿病。长期的高血糖及伴随 的能量代谢异常，常会导致各种器官，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能衰 竭，严重者截肢并危及生命。2 型糖尿病在过去也称为胰岛素非依赖性糖尿病，约占糖尿病总 数的95%。胰岛素是由胰岛- 细
4、胞分泌的控制机体能量平衡的最重要的激素。现代科学和医学 证明，胰岛素的相对缺失才是2 型糖尿病发病的根本原因。而胰岛一细胞的衰竭及其补偿功能 的丧失是导致胰岛素相对缺失的病理机制的中心要素。一般来说，2 型糖尿病始于胰岛素抵抗。 随着胰岛素抵抗的增加，胰岛一细胞通过增加胰岛素分泌或自身的增多来满足组织的需求。当 胰岛一细胞补偿机制损伤，尤其是一细胞不能增生时，高血糖症便出现。基于这一科学依据， 马忠民教授设想，如果找到一种抵抗胰岛一细胞衰竭并能诱导一细胞在糖尿病患者体内增殖和 再生的药物，有可能是治愈2 型糖尿病的关键。大量研究表明，在某些生理情况下，b -细胞数量随生理的变化而变化。比如说，
5、在女性 孕期，胰岛一细胞通过扩增来应对代谢需求。同时，溶血磷脂调节子的血液水平也显著升高。 鉴于溶血磷脂调节子是一种生长因子，马忠民教授推测，它的血液水平的升高可能与胰岛一细 胞的扩增有一种内在的关联。所以他的团队用2型糖尿病db/db小鼠为模型，筛选了大量的溶 血磷脂调节子的类似物。功夫不负有心人，经过筛选，他们发现口服溶血磷脂调节子的一个类 似物F T Y720可使d b / d b小鼠的血糖水平趋于正常化。F T Y720 的前体是一种从名贵中草药冬虫夏草中提取到的化合物。作为该提取物的衍生物， F T Y720可用化学的方法合成，以它为主要成分的药物是第一个被美国食品和药物管理局（F
6、D A）批准用于治疗多发性硬化症的口服药。经过严谨的实验，马忠民教授的研究团队证明，口 服FTY720可有效地诱导糖尿病db/db小鼠的胰岛b -细胞在体内生长和再生，使小鼠能分泌 足够的胰岛素，从而有效地控制其血糖水平。定量分析也表明，在F T Y720治疗后，与没经 治疗的小鼠相比，其具功能的胰岛一细胞的数量至少增加一倍并且胰岛结构完全正常。虽然F T Y720 并不增进胰岛素的敏感性，但却能使细胞扩增，分泌足够的胰岛素来补偿胰岛素抵抗。 这正好与当前对2 型糖尿病的发病机理的认知和理论相吻合。重要的是，一旦这种胰岛细胞 的补偿机制被重新启动和恢复，即使药物用量减少或停用，该小鼠血糖水平也
7、能一直保持正常， 从而达到了治愈的目的。更有意义的是，马忠民教授的研究揭示了该化合物诱导胰岛b-细胞在体内再生的分子细 胞学机制。首先，F T Y720可诱导抗细胞凋亡因子Bcl-2/Bcl-xL的表达，从而抵御胰岛b - 细胞的凋亡。在对人的胰岛研究中, 研究人员发现, 糖尿病患者的胰岛细胞的数量大量减少， 并且胰岛一细胞的数量的减少是由细胞凋亡导致的。很明显，口服F T Y720提供了一个有效 的方法，使糖尿病患者能抵御自身胰岛b-细胞的凋亡。其次，在众多的调节细胞生长周期的 因子中，F T Y720可抑制细胞周期抑制子p57的表达，并增强细胞周期蛋白C y c l i n D3 的表达。
8、p57是一个主要的细胞周期抑制子，造成已分化细胞的细胞周期停止，而CyclinD3 是一个重要的细胞周期蛋白促进细胞周期进行。可想而知，在胰岛b -细胞里抑制p57的表达, 同时增强CyclinD3的表达，将会使已分化的一细胞重新进入复制生长。许多研究证明，胰岛b- 细胞的自身复制生长是胰岛细胞扩增的主要机制。马忠民教授团队的发现，正好与当前关 于扩增胰岛b -细胞的理论相吻合。第三，F T Y720可诱导转录因子Pdx-1表达，从而促使 胰岛b-细胞再生。Pdx-1是胰腺发育和b-细胞分化及成熟必不可少的转录因子。所以，Pd x -1 一直是科学家研究的重点对象和作为诱导胰岛b -细胞再生的
9、治疗靶点。可是长期以来， 这是一个悬而未决的疑难问题。马忠民教授的研究给如何诱导P d x -1表达来扩增胰岛b - 细胞提供了一个可行性方案。问题是，F T Y720是否能用于治疗人类2型糖尿病？不久前，来自匹兹堡大学医学院的 一个专门研究人类胰岛b -细胞的团队在糖尿病杂志上报道，细胞周期蛋白C y c l i n D3是控制人的胰岛b-细胞增生的关键因子之一。最近，来自美国宾西法尼亚大学多个医学中 心发表在临床探索杂志上的一项研究报道，控制细胞周期抑制子P57可促进成人胰岛b - 细胞复制有望用于在糖尿病患者扩增胰岛b-细胞。这些在人类胰岛b-细胞的研究，不但进 一步证实了马忠民教授的研
10、究成果，也给F T Y720用于治疗人类2型糖尿病提供了坚实的理 论和实验依据。最近发现，F T Y720可作为治疗心脏衰竭和心律不齐候选治疗药物，还可以预 防肥胖，保护糖尿病心肌微血管，并逆转现有的心肌肥厚和纤维化。这些新发现，给F T Y720 用来治疗人类2 型糖尿病展示了良好前景。作为一名糖尿病研究的科学家，其终极目标是为患者解除疾病之苦。2012 年，马忠民教授 辞去了美国纽约西奈山医学院的教授职务，出任美国糖平制药公司科技总监兼副总裁，全身心 地投入了开发治愈糖尿病的新药。马忠民教授说，如能把自己的科学研究成果转化为能治愈糖 尿病的良药，那将是梦想成真。马忠民教授介绍马忠民教授19
11、82 年毕业于复旦大学生物学系，并留校任教。1986 年考取中美生物化学联 合招生计划(CUSBEA)，赴美国攻读博士学位。在美国国家科学院院士，著名医学遗传学家威 廉姆斯X斯赖教授(WilliamsS. Sly, MD)指导下，于1992年获圣路易斯大学生物化学博士 学位。1993到华盛顿大学医学院从事临床化学及糖尿病分子生物学博士后研究。2001 年被聘 为纽约西奈山医学院首席科学家，教授，建立西奈山医学院胰岛研究实验室，重点攻克胰岛b- 细胞衰竭及再生的分子细胞学机制，并进行治疗糖尿病的药物开发。主持和完成多项美国国 家卫生院(N I H )，美国糖尿病协会(ADA),国际青少年糖尿病研究基金会(JDRF)，艾科卡 家庭基金会(IACOCCA)的研究课题，先后在国际著名生物化学，分子内分泌学，细胞科学等杂志 上发表重要论文 50 余篇。马忠民教授曾任美国华人糖尿病学会会长。拥有一项治疗二型糖尿 病药物专利。2012 年任美国糖平制药公司科技总裁，志在开发治疗糖尿病的新药。
