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1、江西天施康弋阳制药有限公司编号:全自动硬胶囊填充机清洁验证方案设备名称全自动硬胶囊充填机型号规格CFM-7500设备编号固-专 18-0202制造厂家北京翰林航宇科技发展有限公司申报日期:批准日期:起草人签名日期：年 月 日审核人签名日期：年 月 日批准人签名日期：年 月 日目录1引言 31.1 概述 31.2 风险评估 31.3 验证目的 31.4 验证小组成员及职责 31.5 文件 41.6 人员培训 42.验证方案编制依据 43.验证方法 43.1 清洗操作步骤 43.2 取样方法 43.3 验证检测项目方法及标准 43.4 验证过程 54偏差调查分析 55结果分析及评价 61 引言1.
2、1 概述该 CFM-7500 型全自动硬胶囊充填机现安装在固体制剂车间胶囊充填间，用于固体制剂车间胶囊剂的 生产，其优势在于将颗粒或粉末灌装进胶囊可以掩盖药品的不良气味，有利于患者的吞服和保证药品的质 量稳定性。在灌装生产结束后，如不及时清场或清场不彻底，有可能会造成对下批产品的污染，所以我们 要对按清洁规程清洁后的设备进行验证，以证明清洁后设备能够始终如一的达到预定的清洁效果。该设备原只用于生产牛黄上清胶囊，现计划用于生产牛黄上清胶囊和清肝利胆胶囊。特在原验证基础 上进行该次增补验证。1.2 风险评估最不利情况的确定：对CFM-7500型全自动硬胶囊充填机生产的产品进行比较（如下表）:产品参
3、数比较牛黄上清胶囊清肝利胆胶囊批量210万粒/批、0.3 g/粒65万粒/批、0.35g/粒主要成分白芷；冰片；薄荷；赤芍；川芎；大黄；当归；地黄；甘草；黄柏；黄连；黄芩；荆芥穗；桔梗；菊花；连翘；人工牛黄；石膏；栀子茵陈、山银花、栀子、厚朴、防己辅料硬脂酸镁、二氧化硅、乙醇滑石粉、硬脂酸镁内容物性状棕黄色至深棕色粉末，气香，味苦棕黄色至黑褐色粉末，味苦水中溶解度难溶易溶引湿性低高从上表可以看出：牛黄上清胶囊较难以洗脱（即溶解度最小），所以确定生产牛黄上清胶囊后的清洗 为最不利情形，在充填牛黄上清胶囊结束后，按CFM-7500型全自动硬胶囊充填机清洁规程进行清洁后再 进行清洁验证。1.3 验证
4、目的通过采用化学分析的方法，检查设备和容器按清洁规程清洁后，设备上残留的残留物量是否符合规定 的限度标准要求，证明其清洁规程的可行性和可靠性，从而消除了上一产品对下一个产品污染的可能，有 效地保证药品质量。确认全自动硬胶囊填充机清洁规程制定的能否达到预定的清洁效果，该设备可不可以 共线使用。1.4 验证小组成员及职责序号职务姓名所属部门职责1项目组长贾胜娟固体制剂车间负责编写验证方案，验证的具体实 施进行组织安排2成员杨斌峰质量技术部协调验证的实施，对验证的过程的质 量技术负责3成员付志文质量技术部检测数据的汇总审核4成员余玲萍固体制剂车间设备具体操作5成员叶眉质里技术部取样检测6成员余接质里
5、技术部取样检测7成员张建质里技术部总有机碳检测1.5 文件序号文件名文件号存放地点1CFM-7500型全自动硬胶囊分装机 清洁程序SOP -机-固-028-清固体制剂车间、工程部、生产部、 质里技术部2CFM-7500型全自动硬胶囊充填机 标准操作规程SOP -机-固-028-使固体制剂车间、工程部、生产部、 质里技术部3纯化水检验规程SOP-QC-辅-008质里技术部4容器设备微生物检测规程SOP-QC-通-040质里技术部1.6 人员培训质量技术部负责对验证方案各验证过程的具体操作要求进行培训。下列人员已接受本验证方案内容的 培训。以下的签字表明受训者承认已接受了培训并理解。培训者签名培训
6、日期接受培训者签名2. 验证方案编制依据药品生产质量管理规范（2010 年修订）中国药典2010 年版药品生产验证指南（2003 年版）药品 GMP 指南3. 验证方法3.1 清洗操作步骤 生产结束后严格按照 CFM-7500 型全自动硬胶囊分装机清洁程序进行清洁。3.2 取样方法在清洗进行到最终淋洗将结束时，用取样瓶取一瓶500ml淋洗水，及同样取样瓶取500ml清洗用纯化 水做空白对照。3.3 验证检测项目方法及标准序号检测项目检测方法合格标准1残留物目检法：充足光线下目检设备设备外表面清洁、干净，内表面不得 有肉眼可见的残留物。2PH值在清洗进行到最终淋洗将结束时，在规定 的取样位置用普
7、通取样瓶取两瓶各500ml终洗水与清洗水差值在土0.5范围内淋洗水，用精密PH试纸测定酸碱度。3总有机碳见总有机碳测定法10PPm总有机碳测定法：按最不利情况，生产牛黄上清胶囊清洁后生产清肝利胆胶囊，总有机碳残留标准为lOPPm清肝利胆胶 囊批总混量为232.4Kg。因此最大残留量为232.4 KgX 10PPm=2324mg。与药品直接接触设备名称及面积见表：接触设备容器名称EYH-3000A型二维运动混 合机料桶CFM-7500型胶囊充填机接触药品面积m214.544.9总面积m223.4共用总面积为 23.4 m2=234000cm2单位面积残留量为 2324 mg234000 cm2=
8、0.01mg/cm2。该 CFM-7500型全自动硬胶囊充填机最大允许残留量为0.01 mg/cm2X 49000 cm2=490mg。因最终用30L纯化水冲洗，认为残留物全部溶于30L纯化水中，因此最终清洗水浓度490mg宁30L=16.3mg/L除以安全因子10即为16.3mg/LF 10=1.63mg/L。因此最终清洗水允许最大残留量为 1.63mg/L。标准曲线制定：以牛黄上清胶囊内容物配制成1.5 mg/L、3 mg/L、6 mg/L、12mg/L的溶液测定TOC, 以配制用的纯化水做空白以TOC值为纵坐标，溶液浓度为横坐标绘制标准曲线（R2需大于0.999）。测定方法：取最终清洗水
9、，以冲洗前的纯化水做空白对照，按要求测定TOC，从标准曲线上计算供试 液的残留物浓度，不得过1.63mg/L。3.4 验证过程在按清洁规程操作结束后，进行物理外观评价，应无肉眼可见污物。按以上3.3 方法进行三次验证。 详见附表。残留物目检判断检测人复核人日期PH值检测结果判断检测人复核人日期总有机碳（TOC）检测结果判断检测人复核人日期4 偏差调查分析如果验证过程中出现任何偏差，按照偏差处理操作规程进行处理，并作相应记录。偏差原因和内容偏差处理过程（可附附件）偏差处理人：日期：5 结果分析及评价本验证方案由固体制剂车间负责清洁实施，质量技术部负责收集实验记录，检验记录及相关资料，负 责相关项目的检查并发放检验报告单，编写验证报告制定再验证周期，报验证领导小组批准。验证领导小 组根据验证小组送交的验证报告进行评审做出验证结论。附表： 全自动胶囊充填机清洁验证记录批号：残留物目测判断检测人复核人日期PH值检测结果判断检测人复核人日期总有机碳(TOC)检测结果判断检测人复核人日期批号：残留物目测判断检测人复核人日期PH值检测结果判断检测人复核人日期总有机碳(TOC)检测结果判断检测人复核人日期批号：残留物目测判断检测人复核人日期PH值检测结果判断检测人复核人日期总有机碳(TOC)检测结果判断检测人复核人日期
