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1、肾上腺素简介及制备摘要：肾上腺素i（adrenal ine,epinephrine, AD）是肾上腺髓质的主要激素，其生物 合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素2,然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶 的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。在应激状态、内脏神经刺激和低血糖等情况 下，释放入血液循环，促进糖原分解并升高血糖，促进脂肪分解，引起心跳加快。肾上腺素 是一种循环系统用药，临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、 枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。本文介绍肾上腺素的基本性质，生理功效及其合成方法的研究。肾上腺素（adrenaline,epinephrine, AD
2、）,别名：副肾碱、副肾素、盐酸肾上 腺素、Epinephrine、Paranephrin、Suprarenine。化学名称：1一（3,4 -二羟 基苯基）-2-甲氨基乙醇或3, 4-二羟基-a -（甲氨基甲基）苄醇。分子式：CgHOgN。化学 结构式如图：OH1、基本性质：肾上腺素为白色或黄白色结晶性粉末，常用其盐酸盐；无臭，味苦；性质不稳定，遇空 气或日光接触即绥缓氧化变为淡粉红色，最后成棕色，活性消失。在中性或碱性溶液中不稳 定，饱和水溶液显弱碱性反应。极微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油或挥发油， 易溶于矿酸或氢氧化碱溶液。2、生理功效：肾上腺素旧称“副肾上腺素”，是肾上腺髓质的主
3、要激素，能激动a和B两类受体 产生强烈快速而短暂的兴奋a和B型效应。对心脏B1受体的兴奋，可使心肌收缩力增 强，心率加快，心肌耗氧量增加。作用于血管平滑肌B2-受体，使血管扩张，降低周围血管阻 力而减低舒张压。兴奋B2受体可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛；对 全身各部分血管的作用，不仅有作用强弱的不同，而且还有收缩或舒张的不同。对皮肤、粘 膜和内脏（如肾脏）的血管呈现收缩作用；对冠状动脉和骨骼肌血管呈现扩张作用4等。对 a-受体兴奋，可使皮肤、粘膜血管及内脏小血管收缩。临床主要用于心脏骤停、支气管哮 喘、过敏性休克,也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。3、合成方法：药用肾上
4、腺素可从家畜肾上腺提取或人工合成。其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先 形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶(phenylethanolamine N-methyl transferase,PNMT)的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。人工合成 方法则包括氯乙酰化法、环氧乙烷法、氢氰酸法等。方法一、酶法以酪氨酸为原料经过酪氨酸羟化酶生成3,4-二羟基苯丙氨酸，然后再通过L-脱羧酶作 用脱去羧基形成多巴胺，多巴胺进一步通过多巴胺-B-羟化酶羟基化得到去甲肾上腺素，最 后通过苯乙醇胺一N-转甲基酶甲基化和城肾上腺素。反应方程式如下：该方法为生物合成方法，原料酪氨酸是一种芳香族氨
5、基酸，是20种用来合成蛋白质的 蛋白氨基酸之一，安全无毒。可以从含蛋白质的物质(废丝、酪蛋白和玉米等)水解液中提取； 或者以葡萄糖为原料，经短杆菌出发诱导的1-酪氨酸生产菌发酵而得；还可以用苯酚、丙酮 酸、氨为原料，利用B酪氨酸酶催化制取。合成过程中以多种酶作为催化剂，选择性高 效率较高,是理想的合成方法。方法二、氯乙酰化法：以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷存在下与氯乙酸生成2 -氯-3,4二羟基苯乙酮,再经甲 胺胺化生成肾上腺素酮，然后成盐，催化氢化，最后在用酒石酸拆分即可制得肾上腺素6。 步骤如下：HO9 POC13 r cich2cooh hoCH3NH2,HClHOPd/COHwo.拆分人
6、、Xd- (CHOHCOOH). HO.这条合成路线步骤简单，原料邻苯二酚易得，其工业制法是苯酚羟基化法，其过程为苯 酚经氧化物（过氧酸、双氧水等）氧化可制得邻、对苯二酚,经分离可得邻苯二酚。但是还原 反应中使用催化氢化，反应要求高温高压，且氢气量过多会引起还原反应进一步进行，尤其 对于芳香醛酮的氢化还原,如果用钯碳为催化剂，往往加氢后进一步氢解为烃,使产率降低。 方法三、环氧乙烷法：该方法依旧以邻苯二酚为原料,然后经过氯乙酰化生成2氯3，4二羟基苯乙酮，接 下来用过硼氢化钾还原、最后再经胺化的方法合成肾上腺素。步骤如HQC*cich2cociHOCHaNHz * HO这条路线中,邻苯二酚为原
7、料,容易获得,而且第二步使用硼氢化钾作还原剂,有很好的 选择性，反应条件温和。缺点为发生氨化反应时,氨基进攻环氧乙烷的方向有两种，可以分 别得到伯醇和仲醇，影响产物纯度。方法四、氢氰酸法:OH以3,4-二羟基甲醛为原料先与氢氰酸发生亲核加成反应，生成氰醇，再还原生成去甲肾 上腺素，然后进一步经苯乙胺一N-甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素, 最后在d-酒石酸的拆分下获得目标产物。HCNH0NCH3 d- (CHQHCOOH) 2 HO,鬥0此方法是3,4-二羟基甲醛与氢氰酸反应，避免了羰基的还原，但是反应中不可避免发生 羟基的脱水反应，形成烯胺，而且原料氢氰酸挥发性大，有剧毒，
8、可以抑制呼吸酶，造成细胞 内窒息，使用受到限制。在合成肾上腺素的方法中用到了芳族化合物的酰基化反应，影响酰化反应的因素会对 合成路线的选择有很大的影响。首先介绍被酰化物结构对酰化反应的影响。在F riedel-Cra fts酰化反应中主要包 括羧酸衍生物在路易斯酸催化下直接对芳烃的亲电酰化反应，这类反应属于亲电取代反应， 因此芳核上存在邻位、对位定位的烃基、烷氧基，卤素，乙酰胺基等都可以促进反应，但是芳 胺的收率低，其原因是芳胺及酚的氧、氮与碳的竞争酰化，酚的0-酰化产物酚酯可通过Fr i es重排转化成碳酰化产物，而芳胺的N-酰化产物芳酰胺一般不能发生此重排，因此芳胺的 C-酰化一般是将氨基
9、转化为酰胺后再进行C-酰化。而且在具有邻、对位定位基的芳核上引 入酰基时主要进入对位，如果对位被占据则进入邻位,因为第一类定位基使得苯环上邻对位 的电子云比间位升高的多，使邻对位的电子云密度更高，芳环上更容易发生亲电取代。因此， 我们选择邻苯二酚做被酰化物，就是利用了其苯环上连有的两个强烈供电子基团的活化作用， 使苯环在没有路易斯酸催化下就可以进行酰化反应。酰化剂的选则对反应的影响。常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸、酯、酰胺等，其活性 顺序为酰卤酸酐羧酸酯酰胺，酰氯中多为酰氯和酰溴。但是由于上面提到羟基活化苯 环的因素，本酰化反应中邻苯二酚的活性很高，没有采用催化剂，一次选择了活性相对较强 的酰
10、氯作为酰化剂，从而提高反应的活性。期中氯乙酰氯是由氯乙酸和三氯氧磷反应生成的。选择催化剂的种类造成的影响。Frie d el-Craft s酰化反应常用的催化剂为A 1 Cl3、BF、SnCl、ZnCl、等路易斯酸或者HF HCl、H BO、HClO、CF COOH、甲磺酸、3423343三氟甲磺酸及多聚磷酸等质子酸。一般以酰氯和酸酐为酰化剂时多选用路易斯酸，以羧酸为 酰化剂时则多选用质子酸作为催化剂。路易斯酸的催化作用一般强于质子酸，各种催化剂的 强弱程度往往因具体反应条件不同而异。路易斯酸中以无水三氯化铝及三溴化铝最为常用， 但对于某些易于分解破坏的芳杂环，如咲喃、噻吩、吡咯等的酰化以选用
11、活性较小的bf3.BBr或SnCl等弱催化剂为宜。34最后说下溶剂和温度的影响。溶剂对于Friedel-Cr a fts酰化反应反应影响甚大，不 仅可以影响收率而且对酰基引入的位置也有影响，例如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化时，以 苯为溶剂总收率可达87%-91%,用硝基苯则下降到2 8%,用CS2则仅为15%-18%，酰化反应 中常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氟乙烷、二氯乙烷等。温度对反应物活性、反 应速率和产率也会造成一定影响，需要控制适当。综上，氯乙酰化反应的较佳合成工艺为将氯乙酰氯缓慢滴加到1，-二氯乙烷稀释的苯酚 中，其投料比为氯乙酰氯 :苯酚 = 2 :1，加料温度为510度，
12、反应时间6小时，反应溶剂 为1, 2-二氯乙烷，最终酰化产率达到9 0%。氨化反应中较佳的合成途径为将2-氯-3,4- 二羟基苯乙酮的乙醇溶液缓慢滴加至甲胺醇溶液中，抑制二取代物的生成，其投料比为甲胺 醇溶液(33%)体积：2-氯-3， 4-二羟基苯乙酮的物质的量 =10 : 1，反应温度室温， 反应时间5小时，反应溶剂为无水乙醇，最终氨化产率达到75%。还原反应中用硼氰化钾还原 法代替传统的催化氢化还原法，反应温度为室温，得出的较佳合成效果。肾上腺素为急危重症用药10，在挽救患者生命中发挥重要作用。因此要在其研究领域， 尤其是合成方面继续努力，寻找出更安全高效的合成方法。参考文献：1 李爱莲
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