群体感应系统

《群体感应系统》由会员分享，可在线阅读，更多相关《群体感应系统（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、细菌能自发产生、释放一些特定的信号分子，并能感知其浓度变化，调节微生物的群 体行为，这一调控系统称为群体感应。细茵群体感应参与包括人类、动植物病原茵致病力 在内的多种生物学功能的调节。简介群体感应(Quorum-Sensing)：近年来的研究证明细菌之间存在信息交流，许多 细菌都能合成并释放一种被称为自诱导物质(autoinducer,AI)的信号分子，胞外的AI浓度能随细菌密度的增加而增加，达到一个临界浓度时,AI能启动菌体中相关基因的表达，调控细菌的生物行为。如产生毒素、形成生物膜、产生抗生素、生成抱子、产生荧光等，以适应环境的变化，我们将这一现象称为群体感应调节(quorum sensi

2、ng . QS)。这一感应现象只有在细菌密度达到一定阈值后才会发生，所以也有人 将这一现象称为细胞密度依赖的基因表达 (cell den sity de- pen de nt co ntrol of ge ne expression)。1自身诱导物质AI细菌可以合成一种被称为自身诱导物质(auto-inducer . AI )的信号分子，细菌 根据特定的信号分子的浓度可以监测周围环境中自身或其它细菌的数量变化，当信号达到一定的浓度阈值时，能启动菌体中相关基因的表达来适应环境的变化，如芽胞杆 菌中感受态与芽胞形成、病原细菌胞外酶与毒素产生、生物膜形成、菌体发光、色素产生、抗生素形成等等。根据细菌

3、合成的信号分子和感应机制不同，QS系统基本可分为三个代表性的类 型：革兰氏阴性细菌一般利用酰基高丝氨酸内酯(AHL)类分子作为AI，革兰氏阳性 细菌一般利用寡肽类分子(Al P)作为信号因子，另外许多革兰氏阴性和阳性细菌都可 以产生一种AI - 2的信号因子，一般认为AI - 2是种间细胞交流的通用信号分子，另 外最近研究发现，有些细菌利用两种甚至三种不同信号分子调节自身群体行为，这说 明群体感应机制是极为复杂的。细菌信息素的特点1，分子量小：细菌信息素都是一些小分子物质，如酰基-高丝氨酸内酯(AHL)衍生物、寡肽、伽马一丁内酯等，能自由进出细胞或通过寡肽通透酶分泌到环境中，在 环境中积累。2

4、，具种属特异性：革兰氏阴性菌的高丝氨酸内酯没有特异性，一种细菌的调节 蛋白能响应多种不同的信息素。据此已建立了多种革兰氏阴性菌信息素检测系统；革兰氏阳性菌的寡肽类信息素则一般没有这种交叉反应。3，对生长期和细胞密度具依赖性：一般在生长的对数期或稳定期，在环境中积 累达到较高浓度，其所调节的基因表达量最大，而且稳定期培养物的无细胞提取物能 够诱导培养期(细菌密度较低)的培养物生理状况的改变。4，在细菌感染过程中具调控作用：许多信息素产生菌是动植物致病菌或共生菌， 它在细菌和宿主之间的相互作用中起着重要的调控作用。如金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aerus)在调控哺乳动物细胞凋亡

5、过程中，依赖于 高丝氨酸内酯 信息 素和环境因子控制的毒素蛋白(Agr)和调节蛋白(Sar)因子，这两个基因发生突变的菌 株可以进入细胞，但不能诱导细胞凋亡。5，其他信息素的抗生素活性，如乳酸球菌 (Lactococcus lastis)产生的乳链球菌 素 n is in,不但作为信息调节细胞生物合成和免疫基因的表达，也作为抗生素拮抗其 他微生物。植物乳球菌(L.plantarum)产生的植物乳杆菌素A也有信息素和抗生素的双 重活性。革兰氏阴性菌菌的信号分子AHL简介细菌可以向周围环境释放一类可以自由进出细菌菌体的小分子信号因子一一高丝氨酸内酯(Homoserine Lactone ，AHL)

6、 ，AHL在QS系统中起着关键的作用。费氏孤菌是最早发现并进行Qs系统研究的革兰阴性菌，虽然每种革兰阴性菌所 产生的群体感应机制不同，但其调控蛋白具有高度同源性，目前研究的大多数革兰阴 性菌都存在与之相同的Qs系统，被称之LuxI AHL型Qs系统。脂肪酰基高丝氨酸 内酯(acyl homoserine lactones ，AHL)，是一类特殊的小分子水溶性化合物，可作为 Qs系统中的自诱导剂，LuxI是一类可催化合成AI的胞内蛋白酶。LuxI类蛋白酶可催 化带有酰基的载体蛋白的酰基侧链与 s 一腺苷蛋氨酸上的高丝氨酸结合生成 AHLo不 同革兰阴性菌的LuxI AHL型Qs系统有所差别，其A

7、HL类自诱导剂都是以高丝氨 酸为主体，差别只是酰基侧链的有无及侧链的长短不同。作为革兰阴性菌特有的自诱 导剂AHL可自由出入于细胞内外，随着细菌密度的增加，当细胞外周环境中的细菌 分泌的AHL积聚到一定浓度阈值时，可与细胞质中的作为受体的LuxR蛋白的氨基残 端结合，激活所调控的基因表达。举例在以AHL为自诱导剂的革兰阴性菌QS系统中，信号传导途径具有多样性，目 前以铜绿假单胞菌研究最为成熟，它主要包含四套Qs体系：第一套lasR/lasI体系，由转录激活因子LasR和乙酰高丝氨酸内酯合成酶 LasI蛋白组成，lasI能指导AI N一3氧代十二烷酰一高丝氨酸内酯(3-0X0 C 一 HSL)的

8、合成，并以主动转运的方 式分泌到胞外，达到一定的阈浓度时可结合LasR，并激活转录，增强包括碱性蛋白酶、外毒素A、弹性蛋白酶在内的毒力因子的基因转录，可以使铜绿假单胞菌毒力基 因的表达增高。第二套Qs体系rhlR/rhll系统，rhIR是转录调节子，rhll可编码AHI合 成酶，该系统产生的一种结构为 C4HSL的高丝氨酸内酯类自体诱导物，可自由通过 细胞膜，调控大量基因的表达，如指导鼠李糖脂溶血素、几丁质酶、氰化物、绿脓菌 素等物质的产生。2一庚基一 3一羟基一 4一喹诺酮(pseusomonas qinolone signal， PQs)是近期发现的铜绿假单胞菌第三套 Qs系统喹喏酮信号系

9、统的信号分子具 有抗菌活性III，不溶于水，关于它如何行使菌间信号转导的机制尚不明确，可能是 通过一种“胞吐”样转运机制在细菌间传导 PQS信号。PQS可以连接Las和Rhl两个 系统，一方面Las和Rhl控制着PQS生成，另一方面PQs又影响着Las和Rh1的基 因表达，两者之间存在着微妙的平衡关系。此外PQS还在调整细菌密度及释放毒力因子方面起着一定的作用。除上述三种 QS系统，最近还发现了另一种铜绿假单胞菌 Qs辅助系统GacS/GacA系统，且已证明在提高细菌游走能力、释放可可碱醋酸钠、 促进生物被膜形成中发挥重要作用。研究方向目前研究较多的是咲喃酮类，已有的研究表明，该类物质可以和A

10、HL竞争结合，抑制QS系统的启动从而干扰细菌生物被膜形成以及致病因子的表达。革兰氏阳性菌的信号分子AIP革兰氏阳性细菌主要使用一些小分子多肽(AlP)作为AI信号分子，这种寡肽信号 也随菌体浓度的增加而增加，当累积达到一定浓度阈值时，位于膜上的 AIP信号识别 系统与之相互作用。经过一个复杂的过程，从而起到调控的作用。革兰阳性菌QS系统主要是用小分子多肽(oli gopeptide)作为自诱导物 (autoinducter peptide，AIP)，不同的细菌其AIP分子大小也不同，不能自由穿透细 胞壁，需通过ABC转运系统(ATPbind ing一cassette)或其它膜通道蛋白作用，到

11、达胞外行使功能。位于膜上的AIP信号识别系统与AIP结合后，激活膜上的组胺酸蛋 白激酶，促进激酶中组氨酸残基磷酸化，磷酸化后的受体蛋白能与DNA特定靶位点结合，从而激活一种或多种靶基因而行使功能。AIP不仅能检测细菌密度，影响生物被膜的形成，而且还能调控不同菌种之间的关系。以表皮葡萄球菌的自体诱导物与 4株金黄色葡萄球菌的 QS相互作用，结果有3株受到干扰；但相反，这4株菌的AIP 对表皮葡萄球菌的Qs却均无影响。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus auPetts)的自体诱导物是一种环八肽，其受体 是一种可以跨膜的组氨酸蛋白激酶。大部分葡萄球菌的毒力因子都是由 agr基因组进 行调控

12、的，目前的推论是AgrB将agrD的基因产物分解成环八肽，AgrC则起到跨膜转运受体蛋白的作用。AI和受体蛋白结合后，对agrA的产物进行磷酸化，从而启动 许多与葡萄球菌毒力相关基因的转录。葡萄球菌不仅用Al来监控细胞浓度，还通过其来调控不同菌株之间的关系。金黄色葡萄球菌包含 4个亚种，它们彼此产生的AI各 不相同且相互影响。不仅细菌浓度是侵染的主要因素，同一种间不同菌株之间的相对 浓度也对侵染过程起到重要影响。Vuong等的实验中，agr缺失导致Qs被破坏的表 皮葡萄球菌的生物膜有所增加，说明低细菌浓度可以促进生物膜的产生，但反过来高 细菌浓度会导致细菌解离，从而发生侵染。变形链球菌作为人类

13、龋病主要致病菌和致龋生物膜形成的必需细菌,具备了多种 在牙表面定植的特性成为致龋生物膜中数量显著的细菌。QS信号分子可调节口腔生物膜中细菌种属间的信息交流，可调节 生物膜的形成.糖代谢、耐酸能力以及多种毒 力因子的分泌。因此进一步明确群体感应系统在变形链球菌中的介导机制，对降低口 腔生物膜的致病性和对治疗措施的抵抗性有着重要意义。病原真菌中的群体感应系统近年来，有研究指出，真菌中也存在着类似于细菌的QS信号分子的信息素，并且介导着真菌某些生理行为的调节。深部真菌的感染一直是临床所棘手的问题，白色念珠菌是一种重要的人类致病真菌。也是较早被报道具有群体感应系统的真菌之 一，白色念珠菌可产生不同水平

14、的金合欢醇，其可作为信号因子降低菌丝体形成有关 的基因表达，使白色念珠菌很容易在导人材料表面定殖形成生物膜而致病。病原菌种间的群体感应系统QS系统中的AHL或AlP信号分子具有细菌特异性，还有一类 AI-2型信号分子， 细菌可以利用这类信号分子感知其它细菌数量来调控自身的行为，也就是说它们能利用AI-2进行种间的交流。细菌可通过AI-2感知周边多种细菌的存在情况，感知竞争压 力，对自身行为做出调整，如肠出血性 大肠杆菌0157 : H7、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟 菌中的毒性基因表达，发光杆菌属中的抗生素合成等。对一种海洋微生物哈氏弧菌(Vibrio har . veyi)的研究发现，该种微生物能合

15、成两 种不同类型的自体诱导物。AI 一 1由LuxLM合成，是酰基高丝氨酸内酯类物质；而 AI-2由LuxS合成，属于硼酸咲喃糖苷二酯类化合物。对哈氏弧菌Qs机理分析证明其系统同时具有革兰氏阴性和阳性细菌的特征，它能利用革兰氏阴性细菌的AHL类物质(AI 一 1)作为自体诱导物，但识别系统却是与革兰氏阳性细菌相似的双组分信号 传导系统.同是弧菌属的人类病原菌霍乱弧菌 (Vibriocholerae)也被证实具有与哈氏 弧菌相似的Qs体系，但也有其自身特点。通常 Qs都是帮助病原菌达到较高细菌浓 度后才产生毒素，但霍乱弧菌则恰恰相反，在高浓度时抑制毒素的产生而在低浓度时 进行表达。霍乱弧菌最重要

16、的毒素因子是霍乱弧菌肠毒素 (CT)和毒素协同菌毛(TCP), 它们都受同一调控基因ToxR的控制。霍乱弧菌的3套Qs调控体系都共同以LuxO作 为调控蛋白，luxO突变株会导致严重的肠内定殖缺陷。第一套体系是高丝氨酸内酯 类自体诱导物，称为CAII，合成酶为CqsA ；第二套体系是LuxS/AI 一2体系。这3 种体系都包含一个LuxR的同源物HapR，它能够抑制CT、TCP的表达和生物膜的 形成，以及激活Hap蛋白酶的表达。经磷酸化后被激活的 LuxO会接着激活由Hfq 介导的对hapR mRNA的降解，阻断hapR转录后表达。但在高细菌浓度时，因为无 法被磷酸化，LuxO的不表达导致HapR被表达，从而通过抑制aphA而间接抑制了 cT和TCP的表达，并直接抑制了生物膜的形成，激活了 Hap蛋白酶的表达。