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1、附件药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则一、前言规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的 高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论 正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的 有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制 定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分 析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反 映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报 告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此， 在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析 计划和报告视为评价临
2、床试验结果的重要文件和依据。虽然我国药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Pr actice, GCP )中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试 验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作 的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告 却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对 此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床 试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完 成相关工作以达到监管要求。二、数据管理的计划和报告(一) 一般考虑数据管理计划(Data
3、 Management Plan, DMP)是由数据管 理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地 规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、 工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、 第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理 计划需要根据实际操作及时更新与修订。数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临 床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或 部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等， 各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划 需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管
4、理各步骤需 建立并遵循相应的标准操作规程( Standard Operation Procedure， SOP),数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研 究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作 规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表 达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册 上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。(二) 数据管理计划的基本内容数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的 质量保障措施。1. 试
5、验概述简要描述试验方案中与数据管理相关的内容，一般包括研究 目的和总体设计，如随机化方法及其实施、盲法及设盲措施、受 试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析安 排及对应的数据要求等。2. 数据管理流程及数据流程 列出数据管理的工作流程以及试验数据的流程，便于明确各 环节的管理，可采用图示方式。数据管理的工作流程应包含数据采集 /管理系统建立、病例 报告表(Case Report Form, CRF )及数据库的设计、数据接收 与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、盲态审核、 数据库锁定、解锁及再锁定、数据导出及传输、数据及数据管理 文档的归档等数据管理过程。数据流程应
6、包含临床试验中所有类型数据的生成、采集、传 输、导入、导出、存档等的位臵、负责单位 /人、期限等。详细 列出每一种类型的试验数据流程，便于明确各种类型和介质的数 据的管理，如 CRF 数据、中心实验室检测数据、药代动力学检 测数据、电子的患者报告结果( Electronic Patient Reported Out come, ePRO )数据、影像学数据等。3. 采集/管理系统列出采集试验数据的方法，如纸质或电子的CRF、采用的 数据采集/管理系统的名称及版本。描述系统用户的权限控制计 划，或者以附件形式提供相应信息，包含权限定义、分配、监控 及防止未经授权操作的措施或方法、权限撤销等。数据
7、采集/管理系统应具备稽查轨迹、安全管理、权限控制 及数据备份的功能，并通过完整的系统验证。4. 数据管理步骤与任务（1）CRF 及数据库的设计CRF 的设计必须保证收集试验方案所规定并满足统计分析 需求的所有数据。不论是何种数据记录方式，均需对相应 CRF 填写指南的建 立和管理有所阐述。数据库的设计通常按既定的注释CRF和/或数据库设计说明 执行，建立逻辑核查，经用户接受测试（ User Acceptance Testi ng, UAT）合格后方可上线使用。数据管理计划中对此过程应进 行简要描述和说明。（2）数据的接收与录入数据管理计划应明确阐述数据采集接、收和录入的方式和过程 临床试验研究
8、者或临床研究协调员（Clinical Research Coor dinator，CRC）应依照CRF填写指南，准确、及时、完整、规 范地填写CRF。在数据录入前需制定数据录入说明，确定数据 录入的要求及方式。纸质CRF常用双人双份录入，电子CRF由 临床研究者或由其指定的CRC直接录入。纸质CRF表还需定义 完成 CRF 的发送、转运、接收方式，如传真、邮寄、监查员收 集等。同时定义收集频率及记录文件接收的格式等。（ 3）数据核查与质疑 在进行数据核查之前，应制定详细的数据核查计划（ Data Validation Plan, DVP），明确数据核查内容、方式与核查要求。 数据核查通常需要数
9、据管理人员、监查员、医学人员及统计师等 共同完成。（ 4 ）医学编码医学编码是把从 CRF 上收集的不良事件、医学诊断、合并 用药、既往用药、既往病史等的描述与标准字典中的术语进行匹 配的过程。如采用医学编码，数据管理计划需详细描述编码流程、 编码工具、编码字典及版本，以及执行编码的相关标准文件。（5）外部数据管理临床试验外部数据包括实验室数据、电子日志、ePRO、随 机化数据等。针对外部数据的管理，数据管理计划中应列出数据 传输协议，包括数据类别、数据提供者、数据格式、传输方式、 传输频率等，以及对外部数据进行质控的措施，如传输测试、一 致性核查等。对于盲态的外部数据，如血液样品中的药物浓度
10、或 某些关键数据等，需描述此类数据的管理流程。（6）盲态审核列出数据盲态审核的要求，并在计划中描述盲态审核操作的 具体流程。一般地，数据盲态审核时应对所有数据质疑、脱落和 方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况以及分析数据 集的划分进行最终确认。（7）数据库锁定、解锁及再锁定 数据管理计划应详细说明数据库锁定的流程、负责人及执行的 SOP 文件。数据库锁定后的解锁和再锁定，应事先规定并详细说明其条 件和流程。（8）数据导出及传输描述数据的导出和传输的文件格式、导出内容（数据库、变 量名及变量值编码）、提交程序及传输介质，传输介质应符合国 家法规和监管部门要求。（9）数据及数据管理文档的归
11、档要求 试验数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨 迹及数据管理过程形成的文档都需要完整保存。数据管理过程形 成的数据通常包括但不限于：临床试验数据、外部数据、数据库 元数据信息、实验室检测参考值范围、逻辑检验及衍生数据变更 控制列表、数据质疑表和程序代码等。数据管理过程形成的文件 通常包括但不限于：数据管理计划、空白 CRF、CRF 填写指南、 完成CRF的PDF格式文件、注释CRF、数据库设计说明、数据 库录入说明、数据核查计划、数据质控核查报告等。数据管理计划中应明确需要存档的试验数据、管理文件、介 质、归档方式及时限。5. 质量控制数据管理计划需确定数据及数据管理操作过程的质
12、控项目、 质控方式（如质控频率、样本选取方式及样本量等）、质量要求 及达标标准、对未达到预期质量标准的补救措施等。（三）数据管理报告的基本内容 数据管理报告应全面且详细陈述与数据管理执行过程、操作 规范及管理质量相关的内容，包括参与单位 /部门及职责、主要 时间节点、 CRF 及数据库设计、数据核查和清理、医学编码、 外部数据管理、数据质量保障、重要节点时的数据传输记录、关 键文件的版本变更记录，并描述与数据管理计划的偏离。1. 参与单位/部门及职责 数据管理报告应列出数据管理涉及的所有单位 /部门及其在 数据管理各步骤的职责。2. 数据管理的主要时间节点数据管理各步骤的时间节点可体现数据管理
13、工作的时效性 及数据质量，数据录入与数据清理不及时可能有损数据质量。可 采用列表方式描述各主要时间节点的起止时间，包括数据录入、 数据清理、外部数据管理、数据质控、数据锁库、数据传输、文 档归档等主要步骤。3. CRF 及数据库设计描述 CRF 及数据库设计各主要步骤的执行情况及具体工作 内容/方法，包括 CRF 设计、编制 CRF 填写指南和注释 CRF、 形成数据库设计说明以及数据录入说明、数据库建库及数据标准 数据库测试情况等。4. 数据核查和清理数据管理报告应描述数据质疑的总体情况，并按照疑问类型 进行归类汇总。为体现质疑的及时性，数据管理报告应描述质疑 生成到答疑的时长(中位天数及其
14、范围)。针对质疑管理中的主 要异常问题，数据管理报告应描述出现问题的原因或说明，如质 疑数量过高/过低的临床中心/研究者、答疑时间过长等。数据管理报告应描述是否有不同于临床数据库的严重不良 事件数据库，如有则应描述一致性核查情况，包括试验严重不良 事件(Serious Adverse Event, SAE )总数、被核查的SAE数量 及 SAE 核查频率等，对未核查的 SAE 以及经核查不一致的 SAE 应当详细说明其不一致点和修正情况。5. 医学编码 对所采用的医学编码，数据管理报告应描述各项内容编码采 用的字典名称及其版本号，并列出各项内容的编码数量。6. 外部数据管理描述外部数据的种类，
15、并描述各类外部数据的来源单位、数 据传输协议、数据传输起止日期、传输频率及方式，以及是否执 行外部数据的一致性核查和核查结果等。对盲态的外部数据需重 点描述维持其盲态的措施。7. 数据管理的质量评估在数据库锁定前进行数据质量评估，评估并报告的内容应包 含计划与实际发生的临床数据录入天数（针对纸质CFR）、质控 过程发现并纠正的问题的数量等。描述数据管理过程中进行数据质控核查的次数，每一次质控 核查需描述核查时受试者总例数、关键指标错误率、非关键指标 的抽样例数、抽样比例及依据和错误率。数据管理应当严格按照数据管理计划执行，如实际操作中有任 何不一致，报告中需详细描述其发生原因，并进一步阐述对数
16、据质 量的影响。如数据管理接受稽查或视察，应当描述稽查承担单位 稽查时间、稽查发现的主要问题、采取的纠正和预防措施等。8. 重要节点时的数据传输记录试验数据管理过程中可能需要多次数据传输，数据管理报告 应描述重要节点的传输记录，包括期中分析的数据传输、数据锁 定后向统计分析单位或申办者的传输、以及向药品监管部门的提 交等。描述内容应当包含传输的数据集名称、传输日期、接收单 位、传输格式、以及原数据集的储存/备份地点、责任单位/人。9. 关键文件的版本变更记录 数据管理报告应详细列出与数据管理相关的重要文档的版本变更记录，包括试验方案、CRF、数据库（包括eCRF与逻辑 检验程序）及数据管理计划的版本变更记录，并描述各版本执行 日期、修正内容及修正原因等。10. 报告附件以下报告附件作为关键性文件，应视为数据管理报告不可
