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1、活血化瘀中药抗血小板的作用机制及其临床应用 心脑血管事件已成为危害全球人类健康的重大杀手, 中国心血管病报告 2012指出, 我国心脑血管病现患人数为 2.9 亿, 估计每年我国约有 350 万人死于心血管病, 占总死亡原因的 41%, 居各种疾病之首. 临床发生急性冠脉综合征(acute coronary syn-drome, ACS)和患者死亡的主要原因是动脉粥样硬化易损斑块的突然破裂和继发血栓形成, 血小板活化在其中扮演了极为重要的角色. 临床上抗血小板药物的使用目前成为心脑血管疾病防治的重要手段,在心脑血管疾病的一级预防及二级预防中, 都获得极为广泛的应用. 研究表明, 有效的抗血小板
2、治疗可以使各种心血管疾病的死亡率下降 25%左右, 多项临床研究证明, 阿司匹林(环氧化酶抑制剂)和氯吡格雷(二磷酸腺苷 P2Y12受体拮抗剂)双重抗血小板治疗可 显 着 减 少 ACS 及 行 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗(percutaneous coronary intervention, PCI)患者术后心血管事件的发生, 因此, 其亦成为介入术后临床治疗的标准组合药物. 随着双重甚至三重抗血小板治疗时间的延长,其有效性与安全性问题备受临床关注. 近年来发现,部分患者即使及时、足量、规律地使用抗血小板药物治疗, 仍无法减少严重心血管事件的发生率, 体外血小板功能检测发现其存在
3、血小板功能抑制不全的现象, 即发生了抗血小板药物抵抗;, 尽管医学界对其定义与机制还存在争议, 但不可否认其重要的临床意义. 另一方面, 还发现目前使用的抗血小板药物存在的诸多不良反应, 也限制了其在临床上的广泛应用, 具体表现为可能导致严重的出血风险(消化道或神经系统出血)以及与质子泵抑制剂、他汀类等药物合用时对其疗效的影响等. 因此, 探索更加安全、高效的抗血小板治疗药物一直是预防血栓及心血管疾病基础与临床研究的热点领域.中医血瘀证患者存在血小板活化现象, 冠心病、血瘀证与血小板功能状态三者之间存在密切关系, 活血化瘀中药是中医临床治疗血瘀证的常用药物, 早在 20 世纪 70 年代, 我
4、国学者就对活血化瘀中药作用于血小板的功能调节机理做了初步探索.活血化瘀中药研究一直是传统中医药学和中西医结合研究中最为活跃的领域之一, 取得了许多重大进展, 基本阐明了活血化瘀的治疗规律与作用原理,活血化瘀理念在国内外医学界已获得广泛共识. 中西医学在对动脉粥样硬化易损斑块的防治方面, 有着稳定病变、通其血脉;的共同看法, 使得应用传统活血化瘀方药在降低心血管风险可能性的探索具有实际意义.正因为目前的抗血小板治疗的药物存在有效性和安全性的诸多问题, 所以从传统活血化瘀中药中筛选出高效、低副作用的抗血小板药物引起了全球学者的极大关注, 开展活血化瘀中药(包括单体和复方)作用机制或靶点的实验研究及
5、其对心脑血管疾病治疗效用的随机对照的临床试验正日益成为研究热点领域.1 活血化瘀中药抗血小板的作用机制1.1 抑制血小板聚集血小板聚集(platelet aggregation)是指血小板之间相互黏着、聚集成团的现象, 是血小板的主要功能之一, 在生理性止血和病理性血栓形成中均占重要地位. 当血小板黏附于血管破损处或受到活化剂作用后即被活化, 在 Ca2+的参与下, 活化的血小板膜Gluco Protein(GP)b/a 暴露出纤维蛋白原受体. 1个纤维蛋白原分子可以同时和至少 2 个 GPb/a结合, 因此血小板能通过各自表面的 GPb/a与纤维蛋白原结合而聚集成团. 典型的聚集是由各种诱导
6、剂诱导的血小板聚集, 可由两类不同机制诱发:() 各种化学诱导剂, 如二磷酸腺苷(adenosine di-phosphate, ADP) 、 胶 原 、 凝 血 酶 、 花 生 四 烯 酸(arachidonic acid, AA)、血小板活化因子(platelet ac-tivating factor, PAF)等; () 由流动状态下的剪切变应力作用所致, 聚集的强度与速度用血小板聚集率表示. 1962 年, Born 采用比浊原理设计的血小板聚集仪大大加速了人们对血小板聚集的理解, 成为评价血小板功能及抗血小板药物疗效的一个客观指标,被广泛采用. 研究结果表明, 绝大部分活血化瘀中药及
7、复方如芎芍胶囊、复方丹参滴丸、补阳还五汤、血塞通、大黄蛰虫丸和通心络胶囊等能明显降低血栓性疾病患者或动物模型的血小板聚集率; 有效成分或单体如阿魏酸、川芎嗪、赤芍 801(棓丙酯)、白藜芦醇、莪术二酮、血竭总黄酮、丹酚酸 B、水蛭肽和红花黄素等能不同程度地抑制体外由 AA, ADP, PAF, 胶原或凝血酶等诱导的血小板聚集反应, 降低血小板聚集率.1.2 抑制血小板的释放反应血小板释放反应(platelet release reaction)是指在各种诱导剂的作用下, 储存在血小板内的颗粒包括a-颗粒、致密颗粒或溶酶体内的许多物质通过 血 小 板 特 有 的 开 放 管 道 系 统 被 释
8、放 到 血 小板外的过程. 这些物质包括P-选择素(cluster of dif-ferentiation 62 platelet, CD62P)、GPb/a复合物、蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、b-血小板球蛋白(b-thromboglobulin, b-TG) 、 血小板因 子 -4(plateletfactor 4, PF-4)和Ca2+等, 这些已经成为筛选活血化瘀中药及其抗血小板治疗机制研究的常用评价指标.(1) CD62P. CD62P 为血小板膜糖蛋白之一, 它在静息血小板中仅分布在a-颗粒上, 当血小板被激活时, 随着血小板脱颗粒与释放反应, CD6
9、2P 重新分布至血小板膜表面, 且其只能在脱颗粒的血小板表面表达, 因而被认为是血小板活化金指标. 临床上, 在冠心病的不同类型患者(稳定性心绞痛及急性冠脉综合征)中均观察到 CD62P 显着升高的现象, 临床研究亦发现 CD62P 水平与冠心病血瘀证呈正相关, 因此降低活化后的 CD62P 的表达也成为活血化瘀方药抗血小板治疗的机制之一. CD62P目前是评价活血化瘀方药抗血小板治疗临床疗效的最常用指标之一. 如丹红注射液、川芎嗪针剂、复方丹参滴丸、桃红四物汤和通心络胶囊等均可明显降低血小板活化后 CD62P 的水平, 明显抑制体内血小板活化, 显示出很好的抗血小板疗效.(2) GPb/a
10、复合物. 血小板膜糖蛋白 GPb/a 复合物纤维蛋白原受体(platelet activated com-plex-1, PAC-1)检测被公认为检测血小板活化的重要方法, 其是一种特异性激活型单克隆 IgMK, 它只结合激活的血小板 GPb/a 复合物, 对静息的 GPb/a 无识别能力. 血小板膜 GPb/a 的激活依赖血小板活化, 当血小板活化时, GPb/a 被激活而改变构型, 与受体的亲和力大大增加. 因此, 抗体PAC-1 是评价血小板活化的重要指标, 可作为血小板活化的分子检测物. 利用 PAC-1 抗体流式细胞术进行血小板活化分析, 可以特异、快速、灵敏地检测, 在抗血小板活化
11、药物筛选中有着良好的应用前景. 大黄蛰虫丸是活血化瘀组方, 广泛用于血栓性疾病, 有研究显示其抗血小板聚集作用明显优于阿司649评 述匹林. 进一步研究发现, 大黄蛰虫丸能明显降低体外 ADP 诱导的血小板活化后 PAC-1 的水平, 同时临床研究亦证实了其能明显降低冠心病及脑梗塞患者的 PAC-1 水平, 其抑制血小板活化效果优于阿司匹林, 是一个理想的抗栓药物 . 亦有学者对血府逐瘀汤的抗血小板聚集机制进行了研究, 发现它能明显抑制 ADP 诱导的 GPb/a 复合物的分子表达, 从而抑制 ADP 对血小板的激活, 为冠心病稳定型心绞痛、无症状心肌缺血等疾病的长期治疗提供了一定的依据.(3
12、) PKC. PKC 是细胞信息传递中起重要作用的一种钙和磷脂依赖性蛋白激酶, 广泛存在于各种细胞中. PKC 的激活是血小板活化的标志, PKC 在血小板聚集、血栓形成及凝血止血机制中起重要作用. 在血小板激活过程中, 血小板内 PKC 的转位;与血小板功能密切相关. PKC 是一种 Ca2+、磷脂依赖性蛋白激酶, 在跨膜信号传递过程中起着重要作用. 在静止血小板中 PKC 主要存在于细胞浆中,当血小板受到刺激后, PKC 以 Ca2+依赖形式从胞浆中移位到胞膜上, 此过程称为转位;, 一般将 PKC 的转位;作为 PKC 激活的标志. 白黎芦醇(resveratrol,Resv)是活血化瘀
13、中药虎杖的主要有效成分之一, 研究显示其对心血管具有广泛的保护作用. 研究显示, Resv 可能通过抑制血小板胞浆 PKC 向胞膜的转位;而使血小板膜结合纤维蛋白原、血小板胞膜蛋白激酶 C(M-PKC)的活性受到抑制, 发挥明确的抗血小板作用.(4) PF-4 和b-TG. 目前认为 PF-4 和b-TG 是体内血小板释放的特异性指标. 两者的增高反映血小板释放功能增强, 常见于各种血栓栓塞性疾病及血栓前状态. 相反, 两者含量减少, 则反映血小板释放功能受到抑制. b-TG 可以使内皮细胞合成前列环素(prostacyclin, PGI2)减少, 使腺苷酸环化酶活性降低, 进而使环磷酸腺苷合
14、成减少, 其对血小板聚集的抑制作用减弱, 使血小板聚集反应增强. PF-4 能降低内皮细胞表面硫酸乙酰肝素的抗凝作用, 并使膜磷 脂 及 花 生 四 烯 酸 代 谢 增 强 , 产 生 血 栓 素A2(thromboxane A2, TXA2), PF-4 还通过促进纤维蛋白单体沉淀, 加速纤维蛋白单体的聚合, 促进血小板聚集. 研究发现, 丹参粉针能明显降低冠心病患者血液中b-TG 和 PF4, 有效抑制血小板聚集.(5) 钙离子. 钙离子在血小板活化过程中起到了关键作用, 血小板的变形、聚集、释放反应都可由血小板胞浆游离钙离子浓度增高触发, 其增高一方面可激活肌球蛋白轻链酶, 使肌球蛋白轻
15、链磷酸化而导致肌球蛋白聚合, 并促进肌动蛋白(actin)的聚合,导致肌动蛋白微丝(F-actin)含量增高, 因而改变血小板的细胞骨架结构; 另一方面可促进包括磷脂酶 A2等多种钙依赖蛋白酶的作用, 调节血小板脂质代谢和糖原分解代谢, 使 TXA2的生成增加及血小板释放反应增强. 因此血小板胞浆游离钙离子浓度的增高是血小板参与血栓形成的重要机制之一. 已有研究发现, 冠心病患者存在血小板胞浆游离钙离子浓度增高的现象; 同时发现钙离子拮抗剂在明显降低冠心病患者血小板胞浆游离钙离子浓度的同时, 还显着抑制血小板聚集. 研究表明, 冠心方中的丹参、川芎、红花、赤芍以及有效单体川芎嗪、丹参酮A 均有
16、一定的钙拮抗作用, 对抗血小板聚集以及抑制血小板活化方面均有良好效果. 亦有研究发现, 红花黄色素(红花的主要水溶性成分)能有效抑制血小板 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的释放及血小板内 Ca2+含量的增加, 与公认的 PAF 受体拮抗剂银杏内酯作用相似, 提示红花黄色素可能通过抑制 PAF 致 Ca2+内流作用以抑制血小板活化.研究发现, 赤芍川芎组分配伍中药芎芍胶囊大剂量能够明显抑制心肌梗死模型大鼠(Rattus norvegicus)血小板钙离子内流, 其程度与维拉帕米无明显差异,表现出一定的钙拮抗效应.1.3 影响血小板代谢过程(1) 影响花生四烯酸代谢. 血栓素 A2(TXA2)和前列环素(PGI2)均是花生四烯酸(AA)的代谢产物, 二者是前列腺素(PG)中生物活性最强的一
