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1、word学号： 20075070170学年论文设计本科学 院 生命科学专 业 生物科学年 级 2007级姓 名 党少旭论文设计题目 端粒和端粒酶是如何保护染色体的指导教师 伟 职称 讲 师成 绩2010 年 6月 4 日目 录摘要1关键词1Abstract1Key Words1前言11.端粒和端粒酶的结构1端粒的结构11.端粒DNA21.端粒相关蛋白22和端粒酶的功能、保护机制以与与衰老的关系2端粒的功能2端粒和细胞衰老的关系4端粒长度和细胞衰老的关系4端粒结合蛋白和衰老的系44端粒酶和细胞衰老的关系5端粒酶活性和细胞癌变的关系53.端粒和端粒酶的应用前景55566参考文献6端粒和端粒酶是如何
2、保护染色体的：党少旭 学号：20075070170院系：生命科学 专业：生物科学指导教师：伟 职称：讲师摘要：染色体是遗传物质基因的载体。端粒和端粒酶在染色体复制过程中保证了遗传信息的完整性，成为现代生物学研究的热点。端粒封闭了染色体的末端并维持了染色体的稳定性，端粒的缺失会引起染色体融合并导致细胞的衰老与死亡。端粒酶的活化可延长染色体末端DNA，维持基因组的稳定。文章综述端粒和端粒酶的结构和功能，与其保护染色体的机制，并在此根底上展望了两者在医学领域中的重大价值。关键词：端粒；端粒酶；保护机制Abstract：Chromosome is the carrier of genetic mate
3、rial.Telomeres and telomerase which ensure the integrity of genetic informationin the process ofchromosome replicationhave bee a hot research of modern biology.Telomeres close the end ofchromosomesand maintain the stability of chromosomes;telomere loss can cause chromosomal integration and lead to c
4、ell senescence and death. Telomerase activitymay extend the ends of chromosomes DNA and maintain genome stability.Thisreview describes the structure and function oftelomere and telomerase and how they protect mechanisms of chromosome .Onthis basis, it also prospects their great valuein the medical f
5、ield.Keywords:telomere;telomerase; protection前言染色体DNA在半保存复制过程中，DNA沿5-3方向进展，RNA引物起始聚合反响，DNA聚合后，RNA引物被切除，DNA聚合酶发挥聚合作用填补缺口。但DNA聚合酶不具备从头合成的能力和3-5方向的合成能力，这样5末端引物切除后的空隙没法填补就导致了子代DNA中的1条链逐渐缩短，即所谓的“末端复制问题。细菌以环形复制方式来解决，而实际上真核生物线性DNA末端的复制是完整的。DNA断端具有“黏性，易于其他断端融合，而正常的染色体非常稳定。因此，必定存在某一保护机制来解决DNA分子末端复制所出现的难题并防止染
6、色体融合，经过长期研究发现，真核生物已经进化出特定的DNA序列和特定的酶来解决这些问题，即端粒和端粒酶可以保护染色体复制的完整性。由于端粒和端粒酶与染色体保护、细胞衰老、肿瘤发生等现象密切相关，所以它也成为了科学家当前的研究热点。1.1端粒的结构端粒位于真核生物线性染色体末端，是染色体末端的特化结构。是染色体功能实现的3大要素(着丝粒、端粒和复制起点)之一。由端粒DNA和端粒相关蛋白组成。端粒DNA由简单重复的非编码序列组成。Blackbrum等(1983)报道，四膜虫端粒是5-GGGGTT-3的连续重复序列，并且每条染色体的端粒重复单位的重复次数不同。而线虫的端粒具有5-TTAGGC-3的特
7、征。人的端粒重复序列是5-TTAGGG-3，重复长达15 kb，具有一条单链富含GT的3末端突出，被成为G链。一般认为G链突出端存在于染色体的两个末端，这一特异的末端与特殊的末端结合蛋白所构成的结构是细胞区分自然末端和双链断裂的关1。不同机体之间端粒重复亚单位数目各不一样，同一机体的不同细胞与同一细胞在不同时期的重复数也不一样。如四膜虫一般有70个重复，而人的端粒如此有2000个重复。最近发现，端粒DNA末端与端粒结合蛋白形成的是环套结构而不是单纯的线性结构。1.1.2端粒相关蛋白端粒相关蛋白是直接或者间接与端粒相结合的蛋白。Raplp白和Ku蛋白是2类具有重要意义的酵母端粒结合蛋白2。端粒结
8、合蛋白Raplp与端粒DNA 形成非核小体结构。Ku蛋白是由Ku70Ku80形成的二聚体蛋白，缺失Ku蛋白的酵母在37培养时会使端粒异常变短，并出现衰老表型等现象。迄今为止已经克隆的人类端粒相关蛋白主要有TRF1、TRF2、tankyrase和UP1等3。1.2 端粒酶的结构端粒酶是一种蛋白颗粒。一般认为端粒酶由端粒酶RNA(TR)、端粒酶相关蛋白和端粒酶催化亚基(TERT)3局部组成。许多物种的TR已经被成功克隆，如纤毛虫、酵母、人和鼠等。人的端粒酶RNA(hTR)为单拷贝基因，hTR 模板序列为UAACCCUAAC4。通过研究比拟发现，不同物种TR间一级结构的同源性较低，但它们的二级结构非
9、常相似，有4处发卡结构形成4个小的和1个大的环形单链区，端粒DNA 的模板RNA 即位于此区。Creider等在四膜虫中别离出2种端粒酶相关蛋白亚单位p80和p95。1997年在人、小鼠和大鼠中也克隆出了端粒相关蛋白TP1和TLP1。TP1TLP1的mRNA表达并不限于有端粒酶活性的组织和细胞系中，因此端粒酶活性的表达并不是由这一局部决定的5。TERT最先在游扑虫中鉴定出来，随后在人、老鼠、酵母等有机体中分别鉴定和克隆。基因组数据库(GDP)已批准把人类的端粒酶催化亚基统称为hTERT，这个基因被不同的科研小组分别克隆出来并分别命名，如hTRT、hEST2等。hTERT基因位于5p15.33，
10、长度约为40kb，由16个外显子和15个含子组成。从游扑虫到人类端粒酶催化亚基的结构都非常相似，它们都含有端粒酶特有的基元T和7个保守的反转录基元。粒酶的功能、保护机制以与与衰老的关系21端粒的功能端粒的功能主要在于维持染色体的稳定，抑制染色体之间的融合或染色体的降解，参与核中的一系列与细胞增殖有关的活动，并与细胞的衰老有关。Elizabeth Blackburn和Jack Szostak两位科学家在上世纪80年代初发现了端粒能够保护染色体末端,并且这种保护作用具有进化保守性,但具体机制当时并不清楚。经过20多年的研究,科学家已经对端粒的结构和功能有了更为深刻的理解。以下仅以哺乳动物的端粒6介
11、绍。哺乳动物端粒重复序列(AGGG/AATCCC) ,其中G链3端是一段单链的悬,C链5端以序列(ATC)完毕。电镜观察发现,端粒结构是一个双环结构,称为T环(Tloop) ,3端的悬突替代G链的一段序列与C链配对,形成D环(Dloop) , T环的形成使得染色体的末端被包裹保护起来而免遭破坏10。哺乳动物的端粒与一个6种蛋白构成的复合物shelterin结合,这6种蛋白分别为TRF1、TRF2、POT1、TIN2、Rap1 和TPP1。TRF1和TRF2 (telomeric repeat binding factor1 and 2)能够识别并结合双链重复序列上5-YTAGGGTTR-3序列
12、, POT1(protection of telomeres 1)如此能识别并结合3端悬突和D环上单链重复序列上的5-(T) TAGGGTTAG-3序列,上述三种蛋白保证了shelterin能够特异性识别染色体上的端粒并与之结合。另外,TRF1和TRF2还能结合另外四种蛋白质:TIN2(TRF22 and TRF12interacting nuclear protein 2) 、Rap1(repressor /activator protein 1) 、TPP1和POT1,共同构成一个稳定的复合体。端粒的重要作用之一是保护染色体末端不发生融合,这其中, Shelterin发挥着关键作用。目前的
13、研究明确, Shelterin主要有以下三方面的作用:(1)保持端粒G链3端悬突的稳定,决定C链5端以序列(ATC)完毕;(2)阻止端粒酶对端粒的过度延长作用,使端粒维持在一个适宜的长度;(3)促使端粒3端悬突反折插入端粒双链局部,形成T环和D环结构。通过上述三方面的作用, Shelterin保证了端粒结构的完整,防止染色体末端发生非同源性末端连(no homologous end joining, NMEJ),维持了基因组的稳定性7。端粒的另一个重要作用是能阻止细胞对染色体末端的DNA损伤反响(DNA damage response)。当哺乳动物的染色体出现双链断端时,细胞会启动ATM ( ataxia-telangiectasia mutated) 激酶路径进展DNA修复, 而出现单链DNA 损伤时如此启动ATR(ataxia telangiectasia2 and Rad32related)激酶路径进展修复。ATR激酶和ATM激酶识别基因组中存在的DNA 损伤, 激活Chk1和Chk2激酶, Chk1和Chk2激酶不仅可以抑制Cdc25磷酸酶,从而抑制Cdks的激活,还能辅助ATM激酶
