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1、晚期肺腺癌的一线治疗策略2011-06-14 20:26:36|分类：默认分类|标签：肺癌化疗临床试验方案|字号订阅同济大学医学院附属肺科医院肿瘤科 周彩存教授非小细胞肺癌的治疗近年来的研究活跃，治疗进展迅速。人们对非小细胞肺癌的认识也逐步深入，人们认识到不同的组织分型的肺癌治疗后预后亦有所不同，不同基因表达的腺癌对药物的反应也不相同。基于这个大背景，2011年国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联合推出了肺腺癌的国际多学科分类新标准，本文在这里将讨论晚期肺腺癌的一线治疗策略。ECOG 1594：三代含铂双药对不同组织分型的疗效相似非小细胞肺癌的组织学分型
2、可分为鳞癌，腺癌，大细胞癌等等。但是，对这些不同亚型的治疗一直没有明显的区别。2002年发表的著名的ECOG1594研究显示，作为三代化疗药物的代表的几个药（紫杉醇，吉西他滨，多西他赛）联合铂类治疗不同亚型的非小细胞肺癌的疗效接近，TTP时间在4个月左右，中位生存时间在8个月左右。非小细胞肺癌的治疗也出现了瓶颈。JMDB：培美曲塞联合顺铂治疗肺腺癌患者的总生存达到12.6月2008年，发表的JMDB研究结果打破了非小细胞肺癌总生存的瓶颈。尽管JMDB是一个等效性试验设计，当初研究者仅仅想证明培美曲塞联合铂和吉西他滨联合铂类的疗效相等，结果也达到了预期的目标，但是在亚组分析里显示，培美曲塞对不同
3、组织分型的病人的疗效不同。在鳞癌里，培美曲塞疗效低于吉西他滨（OS 10.2个月 vs 12.1个月，HR=1.23），而在腺癌亚组里培美曲塞疗效却明显由于吉西他滨组（OS 12.6 vs 10.9个月，HR 0.84，95% CI 0.71-0.99，P=0.03），总生存达到了12.6个月。这是首次观察到在非小细胞肺癌的不同组织分型对化疗的不同反应。在接下来的二线（6.2 vs 7.4个月，HR=1.563 95% CI：1.079- 2.264），一线维持（9.9 vs 10.8个月，HR=1.07,95% CI 0.77-1.50，P=0.678）的试验里也观察到了培美曲塞对鳞癌的疗效
4、不佳，而对腺癌优于传统三代化疗药物。ECOG4599：贝伐珠单抗联合双药化疗治疗肺腺癌患者的总生存达到14.2月自1971年Jodah Folkman教授提出抗血管生成理论来治疗肿瘤以来，科学家对抗血管生成药物的研究就没有停止过。贝伐珠单抗是第一个应用于临床的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物，在多种肿瘤里显示出显著的抗血管活性。2006年发布的ECOG 4599是一项III期、随机对照临床试验，共入选了878名IIIB/IV期的非鳞型mNSCLC患者接受紫杉醇+卡铂或者紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗的治疗。其主要研究终点是OS，PFS、ORR作为次要研究终点。研究结果显示接受贝伐珠单抗治疗的非鳞癌
5、患者的中位OS达到12.3个月，死亡风险显著降低达21%（HR=0.79， 95% CI: 0.670.92，p=0.003）；同时接受联合治疗的患者的客观缓解率（ORR）提高了一倍以上（35% vs 15%，P0.001）。贝伐珠单抗成为首个在非鳞癌中（无关EGFR状态）生存期超过1年的一线治疗药物。2010年E4599研究的腺癌亚组分析公布，结果显示：接受贝伐珠单抗联合CP方案化疗的腺癌患者的中位OS可以达到史无前例的14.2个月（参见图1），而对照组接受单纯化疗的患者与非鳞癌人群的数据相当，仅维持在10.3个月的水平；同时联合治疗降低了患者死亡的风险达到31%。与其他针对腺癌的临床试验，
6、如培美曲塞联合顺铂的JMDB研究（12.6个月）以及西妥昔单抗联合长春瑞滨+顺铂的FLEX研究（12.0个月）中的数据相比，中位OS进一步延长，显示联合贝伐珠单抗治疗可为腺癌患者提供了更有的治疗方案选择。贝伐珠单抗联合CP成为肺腺癌治疗中新的里程碑。AVAiL研究与JMDB研究数据的比较培美曲塞治疗肺腺癌的总生存可达12.6月，贝伐珠单抗联合CP治疗肺癌的总生存达到了14.2月。可是到目前为止，还缺乏二者头对头的比较。2010年发表于Lung Cancer的一篇文章，为我们提供了相应的证据。该研究通过Markov模型，巧妙的把JMDB研究和AVAiL研究（贝伐珠单抗联合顺铂+吉西他滨，对比顺铂
7、+吉西他滨的III期研究）放在了一起，结果显示贝伐珠单抗联合化疗可较培美曲塞降低死亡风险17，延长OS 2.5个月。这和ECOG4599的亚组分析结果一致，显示贝伐珠单抗可被认为是目前治疗肺腺癌的最有效选择。选择“优势患者”接受贝伐珠单抗或TKI治疗IPASS研究是基于所谓的“优势人群”亚洲、不吸烟、腺癌患者中开展的一项一线治疗研究，吉非替尼治疗到疾病进展对照固定周期的化疗的疗效差异。研究结果却显示但若不加区分EGFR受体状态，总体人群PFS5.8个月、OS18.4个月个月的结果却并令人满意。而在贝伐珠单抗的优势人群中，若选择无咯血史、无中央大血管侵犯、PS 0-1分的腺癌患者接受治疗，则可以
8、获得更优的OS获益。发表于2011年4月The Oncologist的一项研究结果显示，在西方、非鳞癌（大部分为腺癌患者）人群里，如果同样使用贝伐珠单抗直到肿瘤进展，贝伐珠单抗组的PFS可达10.3个月，中位生存可达20.9个月。因此我们可以看出，如果仅仅靠优势人群来区分病人的话，吉非替尼并没比比贝伐珠单抗有更好的疗效优势。对于准备接受TKI的腺癌患者，应进行EGFR检测以明确受体状态，并有针对性地选择突变患者接受TKI治疗，从而使患者能够更大的获益。进一步提高肺腺癌治疗疗效的方法2010年有中国专家主导的一个多中心临床试验OPTIMAL，对肺腺癌治疗的更优策略提供了一个强有力的证据。该试验在
9、基于EGFR突变检测结果入选EGFR突变的病人接受治疗，厄洛替尼组的PFS可达13.1月；OS尚未达到，但预计可超过2年。该研究把肺癌的疗效提到了一个新的高度。贝伐珠单抗联合培美曲塞为基础的化疗是否可以把肺腺癌的疗效再次有所突破，也是一个重要的研究方向，目前国际上也有多项临床试验在进行中。发展到今天，非小细胞肺癌的治疗要按照不同的组织学分型区别对待。TKI类药物在EGFR突变的病人群里有明显优势，尽管中国肺腺癌里EGFR突变率达到30以上，但是我们不能简单把女性不吸烟腺癌作为简化选择TKI的标准，基因检测势在必行。在未检测或非突变的腺癌里，贝伐珠单抗联合化疗是最据疗效优势的方案。图1：E4599亚组分析显示联合贝伐珠单抗可以显著改善延长mOS达到14.2个月
