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1、第八章 细胞介导的免疫应答 免疫系统的主要功能是识别自身和非自身的抗原物质，并对识别了的物质产生免疫应答，从而保证机体内环境的稳定。免疫应答的一般过程是由抗原引发的，由多种免疫细胞参与的一系列反应，图81显示了这种过程的模式。首先是抗原递呈细胞(antigen presenting cell,APC)把经过加工处理的抗原递呈给相应的T细胞(抗原特异性T细胞克隆)，如辅助T细胞(Th)或细胞毒T细胞(Tc或CTL)，活化以后的细胞通过细胞膜上的分子或分泌的细胞介素(cytotoxicity)进一步活化其他免疫细胞，如B细胞、NK细胞、粒细胞、CTL细胞、巨噬细胞等，产生相应的免疫效应，如抗体依赖
2、的细胞介导的细胞毒作用(antibody 的dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(complement dependent cytotoxicity，CDC)，也可直接通过CTL杀伤靶细胞，或诱导靶细胞凋亡。并通过补体成分及细胞因子介导炎症反应，促进对抗原和靶细胞的吞噬，最终清除抗原，维持机体内部的平衡和稳定。第一节 免疫应答基本概念 机体对外来侵染物(包括病原生物和其他外来抗原)的抵抗能力有先天的也有后来获得的。先天的免疫性(innate immunity)又称为自然免疫性（natural immunity）；获得免疫性（
3、acquired immunity）又称为适应免疫性(adaptive immunity),不同的免疫性表明，机体对于能被它识别为非自身的抗原所作出的反应即免疫应答的方式和机理不同。 一、免疫应答的非特异性与特异性 1非特异性免疫应答 机体生来就只有的免疫性又称自然免疫性，例如机体皮肤表面的自然屏障、干扰素对病毒复制的干扰、乔噬细胞对异物的吞噬等生理的、化学的及细胞的防御屏障。这种免疫性的特点是没有特异性，即防御是广谱的；机体生来就具有的，不是受到外来刺激后才产生的。所以机体以这类方式对外来抗原作出的免疫应答就是非特异免疫应答。 2特异性免疫应答 当机体受到抗原刺激后，机体中与抗原相应的淋巴细
4、胞活化，如B细胞、T细胞等，从而导致一系列的免疫应答反应。这类免疫应答反应因为抗原递呈细胞对抗原进行限制性加工处理及特异性递呈以使相应的B细胞和T细胞克隆产生特异性识别，所以称为特异性免疫应答。特异性免疫应答又称适应性免疫应答，它具有针对不同抗原(包括病原生物)的侵人而作出的相应应答的特征。 在特异性免疫应答中，B细胞上的抗原受体(即mIg)识别抗原，诱发产生抗体的应答称为体液免疫应答，在前面章节中已经讨论过(见第三章)。在免疫应答中由抗原递呈和T细胞特异识别开始的，经过效应T细胞，巨噬细胞等效应细胞介导的免疫应答即为细胞介导的免疫应答，是本章讨论的主题。能特异性识别抗原的T细胞克隆，是因为它
5、有特异性抗原受体即T细胞受体(TCR)。接受了抗原刺激的T细胞即开始了它的活化过程。活化了的T细胞大多分化发育成效应T细胞(如细胞毒性T细胞)，也有部分发育成记忆T细胞。记忆T细胞保持其原来的特异性，当再次接触到相同抗原时能非常迅速的作出免疫应答反应。记忆T细胞可以在个体之间人工转移。 二、主动免疫、被动免疫和“过继”免疫 机体的获得免疫不是先天的，而是要通过免疫作用才能得到的。免疫作用的力式有多种。 1、主动免疫 主动免疫(active immunization)是指用抗原刺激个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体再遇到相同的抗原刺激便合作出强烈的免疫应答。 2被动免疫 被动免疫(passiv
6、e immunization)是指把一种具有特异性抗体，例如抗某某种病毒的单克隆抗体人工转移给末受到过该病毒侵染的个体，使其获得抗该病毒的能力。随着这些抗体在体内被代谢消失，免疫力也消失。 3“过继”免疫 “过继”免疫(adoptive immunization)又称为“过继”转移(adoptive transfer)：这里借用“过继”一词是因为含义较为类似。过继免疫是指通过转移免疫的淋巴细胞来将免疫性转移到一个未免疫的个体，使其具有与供体同样的特异免疫性。这里转移的T细胞是具有特异性的活化过的淋巴细胞，包括记忆性淋巴细胞。过继免疫也是被动的，但与被动免疫不同的是过继免疫转移免疫性是通过淋巴细
7、胞而不是通过抗体。 三、无应答 抗原不是任何情况下都会诱导机体产生免疫应答。当淋巴细胞缺失时，机体不会产生免疫应答，这可能是机体本来有免疫缺陷，也可能是诱导发生的淋巴细胞生理性凋亡即程序性死亡 (apoptosis)(见本章第三节)造成的。而无应答是指另外种情况，即淋巴细胞是存在的，只是受到了抑制，对免疫原的再刺激不能作出反应。由此可见无应答是一种特异性的免疫耐受现象。自身抗原、肿瘤抗原有时会表现无应答。当条件改变之后自身抗原也可能诱发免疫应答而发生自身免疫病(见第十章)。机体有时对一些肿瘤和慢性病毒表现无应答，这是病理性的无应答。打破病理性无应答在免疫治疗方面具有重要的意义。第二节 免疫应答
8、的基本过程 免疫应答的基本过程包括机体中抗原递呈细胞对抗原摄取、加工、并将抗原送呈给淋巴细胞(T、B细脑)，使淋巴细胞活化、增殖、分化、并成为效应细胞，发生免疫反应(包括体液免疫和细胞免疫)，最终清除抗原物质。这个过程是非常复杂的动态过程。下面将这些过程分为几个阶段来描述。 一、抗原递呈细胞 免疫应答的启动是从抗原递呈细胞(APC)对抗原的摄取、加工、并递呈给其他淋巴细胞开始的。抗原递呈细胞主要有：单核细胞(monocyte)、各种巨噬细胞(macrophage，M)，B细胞、树突细胞(dentrtic cell，DC)及内皮细胞(endothelial cell)等。 单核细胞和巨噬细胞均来
9、源于骨髓干细胞，骨髓中的髓样干细胞在多种集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)和IL2，IL4以及干扰素(IFN)等因子的作用下，诱导分化成单核细胞，并进入血液循环，然后穿过内皮细胞层移行至全身各种组织，形成具有组织特异性的巨噬细胞，如肝的Kupffer细胞、结缔组织的组织细胞、骨的破骨细胞、关节的滑膜A型细胞和神经组织的小胶质细胞等。树突细胞是类非常重要的抗原递呈细胞，无吞噬功能，但其表面表达较高密度的MHC类分子，且由于有较多树状突起，表面积较大，有利于抗原递呈。树突细胞由于其表型特征和织织分布不同，可分为多种，如滤泡树突细胞(follicular de
10、ndritic cell，FDC)。淋巴样树突细胞(1ymphoid cell，LDC)并指状细胞(interdititating cell，IDC)及朗汉细胞(langerhans cell，LC)。近年来内皮细胞的抗原递呈功能受到重视。上述抗原递呈细胞都有一个共同的特征，即都具有MHC类分子的表达，这是抗原递呈的重要分子。 随着抗原的来源和性质不同，其加工和递呈的途径也不同，就目前已知蛋白质抗原可分为内源性抗原和外源性抗原两大类，这两类抗原的免疫应答过程是不同的。免疫学中所指所指的外源性抗原(exogenous Ag)是指细胞外抗原，这是相对于细胞内合成的抗原即内源性抗原(endogeno
11、us Ag)而言，后者主要由自身细胞器合成的，如病毒抗原、肿瘤抗原及自身分子突变的抗原等。但同样是病毒，灭活的(无感染性)的病毒抗原也呈外源性抗原加工递呈途径，而活病毒(有感染性)则通过内源性抗原递呈途径。 二、T细胞活化 免疫应答的重要过程是淋巴细胞的活化，而T细胞的活化是细胞介导的免疫应答中不可缺少的内容。T细胞活化主要表现为细胞分裂增殖，克隆扩增，并出现分化，由静止状态转变为效应细胞并执行各种功能。如辅助T细胞分泌抗体的功能(Th)，效应T细胞对靶细胞杀伤的功能(Tc)，诱导靶细胞凋亡的功能。 T细胞活化需要几个基本条件：抗原递呈细胞(或靶细胞)表面MHC抗原肽复合物与T细胞表面的TCR
12、结合为第一信号；抗原递呈细胞表面B7分子与T细胞表面CD28分子结合形成第二信号；白细胞介素1(IL1)和白细胞介素2(IL2)等细胞因子被认为是T细胞活化的第三信号。3种信号对T细胞活化过程缺一不可。CD3作为与T细胞受体紧密联系在一起的辅助分子，是将TCR信号传入T细胞的不可缺少的分子。白细胞介素1是巨噬细胞等抗原递呈细胞产生的细胞因子。它与其他信号一起可以刺激T细胞分泌白细胞介素2，白细胞介素2和T细胞表面IL2受体的产生是T细胞活化的重要标志。白细胞介素2又称T细胞生长因子。因此，T细胞既分泌白细胞介素2，又具有白细胞介素2受体，就形成了自分泌活化扩增信号的正反馈放大，使被活化的T细胞
13、克隆得到快速扩增话化。 T细胞除了可经上述抗原特异性途径诱导活化外，还可以经过非抗原途径诱导活化。如植物凝集素(1ectin)可以使大量休止期T细胞克隆活化。常见的有植物血凝素(phytohmagglutinin，PHA)，伴刀豆蛋白A(concanavalin A，ConA)及商陆有丝分裂素PWM(pokeweed mitogen)。单克隆抗体出于其特异性结合的持性，可以与T细胞表面受体的不同结构域结合并产生T细胞活化效应或相反效应，阻断抗原对T细胞的活化。有些小分子物质对T细胞活化具有较大的影响，在T细胞活化研究和临床约物治疗中具有重要意义，如钙离子载体A23187和离子霉素(ionomy
14、cin)可以加强T细胞活化，而环孢素A(cyclosporin A)和糖皮质激素(glucocorticoids)则可抑制T细胞活化，并作为重要的免疫抑制药用于临床。 T细胞接受抗原刺激后，膜信号通过蛋白激酶系统传向胞内，分别通过CD28PTK(经蛋白酪氨酸激酶，protein tyrosine kinase)途径和TCRPKC(蛋白激酶C，protein kinase C)途径均可激活JNK蛋白激酶(jun Nterminal kinase1，JNK1)；TCR途径激活PLC(磷脂酶C，phospholipase C)导致IP3增高，使内质网Ca2+释放导致胞质钙增高，进一步激活钙调磷酸酶(
15、calciueurin)，它与JNK通过DNA结合蛋白启动IL2基因的转录，分泌IL2作为T细胞生长因子，又可与T细胞自身IL2受体结合，形成正反馈增殖放大，从而活化T细胞。 三、外源性抗原免疫应答 外源性Ag是通过MHC分子递呈的。外源性Ag首先要经过抗原递呈细胞内吞作用，形成小囊泡进入胞质，该小囊泡称为内粒体(endosome)，这种内粒体中含多种水解酶，可以将其中的抗原水解形成一定长度的肽段(约1220肽长)。抗原递呈细胞中内质网上新合成的MHC分子，在无抗原肽时，首先与内质网上的一种叫恒定链(invatiant chain)的分子结合，保持良好的构象。恒定链是相对分子质量为30x104的Ig超家族成员，这种复合分子随着内质网膜移动，形成囊泡，并与内粒体囊泡融合，这时MHC分子上的恒定链被抗原肽取代，形成MHC类分子与抗原肽的复合物，恒定肽随后被降解，而囊泡继续向胞质外移动，最后与细胞外膜融合，从而使结合有抗原肽的MHC分子表达于抗原递呈细胞表面(图82)。 抗原递呈细胞表面MHC与抗原肽结合形成复合表位(epitope)，共同被辅助性T淋巴细胞(Th)识别，T细胞表面的T细胞受体(TCR)及其共受体(coreceptor)CD4以及膜内信号传递分子CD3在Th细胞膜上形成复合物，抗原递呈细胞MHC肽复合物与TCR结合，同时被CD4识别
