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1、生产设备清洁再验证方案固体制剂车间2012*集团验证方案名称审批程序部门负责人签名日期备注方案起草验证方案审批审核质管部固体车间工程设备部质检中心批准验证总负责人：年月日生效日期目录二验证目的一.概述三.验证依据与验证围四验证使用的文件 五.验证组织与职责 六验证条件 七验证时间安排 八清洁过程监控 九验证容1. 清洁验证参照产品的选择 选择清洁验证产品考虑的因素A相关的产品信息 产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积产品的选择2. 需监测设备设施 十. 验证方法1. 物理外观检查2.1 活性物质残留限度标准的确定2.2 取样方法与药品残留物分析方法建立 A取样方法活性物质残留分析方法
2、2.3 合格标准微生物限度清洁剂残留限度活性物质残留限度十一.清洁效果的重现性验证 十二验证的实施 十三验证结果的评定与结论 十四.再验证十五.验证证书十六.验证报告十七.附件2. 化学检测一概述本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有*，为了防止交叉污染，须对设 备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以五酯片生产后，按各设备清洁标准 操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物、设备表面残留的 细菌数和清洁剂残留，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许 可围之，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实 际要求。二验证
3、目的通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留限 度检测、清洁剂残留限度检测，验证各设备难清洁部位是否能达到预定的清洁标准，从而 确定清洁标准操作程序的可行性。三.验证依据与验证围验证依据为：药品生产验证指南2003、设备清洁操作规程、中国药典2010年版 一部附录V A，本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如 下：序号设备名称型号生产能力1槽形混合机CH-380380升/槽2摇摆式颗粒机YK-160EB300600kg/h3沸腾干燥机ZZXF0.25x2 型250kg/炉4二维运动混合机EYH-3000 型750 kg/每次5旋转式压片
4、机ZP35D 、 ZP35B3000075000 片/h最大150000片/h6咼效包衣机BG-150160400 kg/h7泡罩包装机DPP-25060008400 板/h四验证使用的文件：文件名称存放地点CH-380槽形混合机清洁规程GMP办、操作间YK-160EB摇摆式颗粒机清洁规程GMP办、操作间ZZXF0.25x2型沸腾干燥机清洁规程GMP办、操作间EYH-3000型二维运动混合机清洁规程GMP办、操作间ZP35D、ZP35B旋转式压片机清洁规程GMP办、操作间BG-150咼效包衣机清洁规程GMP办、操作间DPB-250F泡罩包装机清洁规程GMP办、操作间五.验证组织与职责1.验证委
5、员会公司设立的验证委员会，由生产副总担任主任委员，质管部部长担任副主任委员，质检 中心、生产技术部、工程设备部部门负责人担任委员。1.1 负责验证方案的审批。1.2 负责协调验证工作保证验证顺利进行。1.3 负责验证数据与结果的审核。1.4 负责验证报告的审批和发放验证证书。1.5 确认再验证的周期。2.验证小组2.1 负责编写验证方案。2.2 组织实施验证，填写验证记录，做出验证评定。2.3 拟订再验证周期，完成验证报告，报验证领导委员会。3. 工程设备部3.1 负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；3.2 负责拟定验证周期；3.3 负责收集预、安装确认的试验记录；4. 质检中心4.1 负
6、责对验证参数要求进行确认；4.2 负责根据检验结果出具检验报告单；4.3 负责仪器、仪表的校验；4.4 负责起草设备操作、清洁和维护保养等方面的标准操作规程；4.5 负责设备日常的维护保养工作；4.6 负责建立设备档案。5. 验证小组成员与分工小组成员所属部门分工容组长固体车间负责提出验证申请，根据批准的验证申请成立验证小组，组 织验证小组人员起草验证方案、并负责按照批准的验证方案 进行实施，参加验证报告会签。组员质管部负责验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中
7、清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施质检中心负责验证过程中的取样。质检中心负责验证过程中的样品理化检验。质检中心负责验证过程中的微生物检验。六验证条件1.设备条件：能正常使用的完好设备。2.清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。3. 环境条件：有良好的通风与除湿设施。4. 人员条件：能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。七验证时间安排计划时间进度第一批第二批第三批CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.25x2型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35D、ZP35B旋转式压片机BG-150高效包衣机DPB-250F泡罩
8、包装机八清洁过程监控监控项目监控要求检查结果清洁方法应符合清洁规程规定步骤符合规定清洁剂应符合清洁规程规定的清洁剂（纯化水、纯碱）符合规定检查人： 日期：九验证容1. 清洁验证参照产品的选择1.1选择清洁验证产品考虑的因素选择清洁验证产品考虑的因素有：最难清洁、残留毒性最大，残留风险最大、是否使 用清洁剂。其中最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，残留毒性最大的产品就是活 性成分显示其药理作用的最小量，即每日给药剂量最小的产品，残留风险最大的产品就是 生产中与其他产品共享设备面积最大的产品。另外，如果某产品在清洁中使用了清洁剂， 清洁验证中还要做清洁剂残留量的检测。1.2相关的产品信息如下表
9、：产品信息表（1）产品活性成分活性成分在水中溶解性能清洁溶剂溶解饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱极微溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱产品信息表（2）产品名称MTDD/mg最小生产批量 B/片日最多服用制剂数D d/片1.220000096002500001267.5250000967.5200000939.625000012362500001224200000124.32300000126.0150000321.3 产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积、产品设备
10、、设备面积罗汉果止咳片黄藤素片五酯片莲芝消炎片喉舒宁片穿心莲片槽形混合机20700*摇摆式制粒机8600*沸腾干燥机22600*多向运动混合机55200*旋转式压片机8000*咼效包衣机62800*泡罩包装机4500*SA (cm2)182400182400182400182400182400182400182400注：*表示使用设备1.4 产品的选择综合以上几种因素的影响，选择五酯片作为清洁验证的产品，在生产该产品结束后进行设备清洁验证10 / 3311 / 332. 需监测设备设施设备名称最难清洁部位CH-380槽形混合机浆叶YK-160EB摇摆式颗粒机旋转筒ZZXF0.25x2型沸腾干燥
11、机搅拌器EYH-3000型二维运动混合机壁ZP35D、ZP35B旋转式压片机模圈BG-150型高效包衣机包衣机滚筒DPB-250F泡罩包装机给药系统十.验证方法1. 物理外观检查 在五酯片每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。 设备表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。 用干净湿润棉签擦拭设备表面，棉签应无污迹。2. 化学检测2.1活性物质残留限度标准的确定参照由国家食品药品监督管理局组织编写的药品生产验证指南 2003的相关方法 和容，残留限度标准的设定如下： 五酯片的油性与粘性较大，水溶性小，是我公司最难清洁的品种，因此生产车间设备清 洁验证我们选择五酯
12、片作参照产品。实验表明五酯片所含7种有效成分（五味子甲素、乙 素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙）对CCL4、乙醇等化学毒物引起的肝损伤与自身免疫 性肝损伤有全面保护作用。所以选择总木脂素为清洁残留活性成份的检查项目。MTDD=每次给药片数x每片有效成分含量x每日最少给药次数五酯片 MTDD=3x7.5 mgx3=67.5 mg产品在生产过程中使用设备和产品对设备的接触面积设备名称表面积（cm2）设备名称表面积（cm2）槽形混合机20700多向运动混合机55200摇摆式制粒机8600旋转式压片机8000沸腾干燥机22600高效包衣机62800泡罩包装机4500SA (cm2)182400活性物质
13、残留限度计算产品名称最小生产批量 B/片日最多服用制剂数Dd/片表面残留物限度20000098.22 “g/cm2250000127.71 “g/cm2250000910.28“g/cm220000098.22 “g/cm2250000127.71 “g/cm2250000127.71 “g/cm2200000126.16“g/cm2300000129.25 “g/cm2150000321.74“g/cm2备注：任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。Ld= MTDD/1000xU/Ddxl/ SAX1000 单位：“g/cm?其中：Ld：表面残留限度MTDD :最低日治疗剂量U :理论成
