最新肺癌靶向治疗药物

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1、肺癌靶向药物（靶点机制划分）EGFR 突变EGFR又叫HER1或者ErbBl，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分 频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转 移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中， EGFR 一直是一个热点。像吉非替 尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是 面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克 替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFR TKI则在此基础上有了长足的发展。 回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以

2、增 加 EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是， 18-21 号外显子突变（最 常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出 大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号 外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFRTKI 原发耐药。 EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌 患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因

3、突变。而对 于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的 敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生 存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明， 对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于 EGFR 野生型患者， TKI 治疗效果并不理想， 1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的 6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。 因此，晚期 NSC

4、LC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否 行 EGFRTKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFRTKI 耐受性良好。 EGFRTKI 常 见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患 者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检 已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患 者身上出现了前文提及的20号外显子（T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、 HER-2 扩增（8%）、 PI3K 突变（5

5、%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也 是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐 药的途径，如 T790M、 HER2、 MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达 的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替 尼和达克替尼治疗一代 EGFRTKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研 究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安 慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但

6、在最新的指南中，阿法替尼已被 推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFRTKI（CO-1686 和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究 表明， CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期 非小细胞肺癌患者， ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在 疾病 进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和

7、p23 上。这两个 基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因 能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是 新发现的肺腺癌驱动基因oALK基因重组并不多见,仅占非小细胞肺癌的4%-7%。 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺 癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且， EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突 变时，其他驱动基因往往不会发生变异OALK抑制剂包括克唑替尼（cr

8、izotinib）、 色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一项III期研究中，与化疗相比，克 唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者，其0RR（45%： 74%）和PFS （7 个月： 10.9 个月）均有显著提高。在另一项 III 期研究中，克唑替尼用于 经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR 65%： 20%；PFS 7.7 个月： 3 个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。 如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M 突变）， ALK 拷贝 数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KR

9、AS 突变）等。对耐药机制的理 解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于 初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的 患者的ORR分别为66%和55%。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞 替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌 患者。在另一项临床试验里， alectinib 治疗 ALK 阳性的初治患者， ORR 可达 惊人的 93.5%。ROS1 染色体易位ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。 ROS1 染 色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。

10、ROS1 常常出现在从不吸烟的年轻人身上。 通常的病理类型为腺癌。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。临床研究显示，克唑替 尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。BRAF 基因突变BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。 BRAF 能 通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。只有 1%-3% 的非 小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。 BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更 常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼（

11、dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他 们对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者有效。在 I/II 期研究中，达拉菲尼用于 经治的 BRAF V600E 基因突变的 NSCLC 患者可以有 40% 的反应率和 60% 的疾 病控制率。基于如此令人震惊的结果， FDA 授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于 既往接受过至少一次含铂化疗方案的 BRAF V600E 突变阳性的晚期非小细胞肺 癌患者。MET 过表达MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归 密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞 的转化、增殖和

12、抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 - 间充质转化（ EMT ）等。大约 7% 的 NSCLC 患者可出现 MET 的过表达。初步 数据表明，克唑替尼治疗 MET 过表达的非小细胞肺癌可有 33% 的反应率。而对 于那些 MET 高度过表达的患者，反应率为 67%。KRAS 基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞 死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有 KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复 发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素。目前并没有 治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的

13、研究重点也都集中在 KRAS的下游通路上，如MEK。在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼 （selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化 疗相比，其 0RR（37%： 0%）、PFS （5.3 个月：2.1 个月）、OS （9.4 个月：5.2 个 月）均有了长足的进步。HER-2 基因突变HER-2 （又名ErbB2）和EGFR 一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2 是一个增殖驱动，它在 NSCLC 中的异常表现为扩增、过表达和突变。在 NSCLC 中， HER-2 扩增和 HER-2 过表达大约占 20% 和 6%-35%， HER

14、-2 突变占 1%-2%。大部分出现 HER-2 基因突变的 NSCLC 患者是女性、不吸烟者和腺癌患 者。虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等） 对于 HER-2 阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化 疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统 计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 HER-2 阳性非小细胞肺癌患者 的研究在进行，我们只能拭目以待。RET 易位RET 基因可以与 CCDC6， KIF5B， NCOA4 和 TRIM33 等易位融合。这种现象 可以在 1% 的腺癌患者中发生。但对于年

15、轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提 升到7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替 尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用 于 RET 阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进 行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。NTRK1 （神经营养酪氨酸激酶1型受体）基因融合NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分 化。 MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以导致结构性的 TRK

16、A 激酶活性的改 变，从而发挥癌基因的作用。据报道，约有 3% 的没有其他已知癌基因突变的 NSCLC 患者肿瘤中可以发现 NTRK1 基因融合现象。 NTRK1 抑制剂正在临床试验 阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼（les taur tinib）。FGFR1 （成纤维生长因子受体1）扩增FGFR1 是一种受体型酪氨酸激酶，它通过 MAPK 和 PI3K 通路介导肿瘤发生 13%-25% 的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史 FGFR1 突变的 危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。 用 FGFR 抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用 BGJ398 （一种广泛的 FGFR 抑制剂）来治疗 FGFR1 阳性的肺鳞癌，反应率为 11.7%。DDR2 （盘状死亡受体2）基因突变DDR2 是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它 能促进细胞迁移、增殖和存活。 4%-5% 的肺鳞状细胞癌中可以出现 DDR2