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1、细菌耐药及应对措施北京大学第一医院抗感染科肖永红写在课前的话“两千年以前，治疗感染性疾病时，只有求巫师、神汉、求上帝；一千年以前，选择草药来 治疗疾病；一百年以前使用化学药物；一百年以后，细菌耐药，我们就没有化学药可治疗；一千年以后，可 能只能回到用草药的时候；如果这种情况继续恶化，两千年后，将回到原始状态，求上帝，求巫师、求神 汉。”一一我们不希望这种状态真正出现，只要严格、合理地使用抗菌药物，命运掌握在我们自己的手里面。本课重点介绍临床抗菌药物在使用过程中，给我们带来最大挑战的细菌耐药问题。由于抗菌药物的大量使用， 耐药细菌出现。这是一个矛盾的两方面：如果正常、合理使用，耐药就出现的晚、慢
2、；如果滥用抗菌物，细菌受到的 压力更大，它出现的耐药能力就越大，出现耐药的机会就越高，耐药的强度也会强。这将导致临床可用药物越来越少， 治疗愈加困难。举例：耐甲氧西林的葡萄球菌被称为MRSA，其我国调查大约为60%；从国外耐药后导致的结果看，在美国，发 生耐药菌感染和非耐药菌感染患者的死亡率分别为21%和8%；每个患者的治疗费分别为3万4千美元和3万1千5百 美元。可见，由于抗菌药物的不合理使用，细菌耐药导致更多患者死亡及更多医药资源浪费。因此，必须要合理使用 抗菌药物，减少耐药性的产生。 I在用药中，治疗性运用抗菌药物及预防用抗菌药物都要合理。在我国医院，抗菌药的患者使用率达70%多，使用
3、最多的在外科，大约9 5%患者以上都需使用抗菌药物，其中大部分是预防性应用抗菌药。所以，做到预防性抗菌药的 合理使用，会大幅度减少不合理使用抗菌药的比例，它包括内科与儿科预防用药和外科手术预防用药。1. 内科与儿科预防用药2004年卫生部颁布的指导原则中明确指出，对于内科和儿科的预防用药，相对比较严格。对于其应用范围具有以下相关规定:（1）预防特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。（2）预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。（3）患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者（如免疫缺陷者），预防用
4、药应尽量不用或少用。（4）通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心 力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等。2. 外科手术预防用药外科的预防用药在我国较宽松，需要明确的是，它是预防手术切口的感染以及这个切口深在部位的感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染，并非预防手术以后所有发生的感染。关于预防用药的使用方法，规定：接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切 口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大 （1500 ml），可手术中给
5、予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防 用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短（2小时）的清洁手术，术前用药一次即可。接 受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。 对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。这是指导原则中唯一关于具体用药方法要求的描述， 具有很积极的指导作用。思考迄今为止，在研究中，有哪些已发现的抗生素耐药机制？我们有哪些措施可以用于应对抗生素耐 药的出现？I 针对细菌耐药，有以下应对及解决措施：首先，了解耐药情况、正确选用药物。第二
6、，针对耐药菌，研发新型 药物。第三，合理用药、延长药物使用寿命。第四，探讨用药策略、治疗耐药菌感染、避免耐药菌出现。以下进行详 细讨论：1. 细菌耐药与抗菌药物选择例如，目前医院常见的细菌耐药有，肠杆菌科对头抱菌素、青霉素、喹诺酮耐药；铜绿假单胞菌对多种药物耐药；肺炎链球菌主要对大环内酯及青霉素耐药；葡萄球菌也表现出对大部分的抗菌药耐药，尤其对于头抱类药物相对 比较敏感。另有一些抗菌药物对某些细菌是不敏感的，如大环内酯对阴性菌无效；部分喹诺酮药物对葡萄球菌无效;青霉素类药物可能对铜绿假单胞、绿脓杆菌无效。这里应该注意区分形成耐药和不敏感这两个概念。关于耐药的机制，它的生化基础包括：抗生素被代谢
7、为无活性物质，如B-内酰胺酶、乙酰化酶等；抗生素靶位 改变，如MRSA；细菌对抗生素通透性改变；主动外排；细菌代谢途径改变，等等。示意图如下：2针对耐药菌，研发新型药物但这并不十分现实。首先，抗菌药物是一种自然资源，限量供应。不断开发新药比较困难。第二，在极小的细 菌上找到新的有效的抗菌靶位是不容易的。下图为美国从1991-1999年间，抗菌药的新化合物NME以及新药物的申请 量IND,可知，新的分子或新的药物呈逐年下降趋势。另外销量有限、使用寿命有限造成企业开发动力缺乏，综合导 致新型抗菌药的研发活力有限。因此，合理使用依然是延长药物寿命的有效办法。3合理用药、延长药物使用寿命目前，国外已有
8、各种各样的方式，例如，美国CDC或一些健康教育机构教育医生以及患者、儿童、家长合理使 用抗菌药。下图为美国CDC海报所做的宣传。但在我国，此方面措施相对缺乏，甚至医生对抗菌药合理使用的了解也 不够，这是我们需要进一步加强的工作。CDCCOUCiH lULNESfURgHCHmiClKKriX tTIKEflTIC 1 NVmr Child and Antibioticsjr lo JiSoqh lllneii in 1hvChild; AHtJb l&Nci ONNOT lihe Erns-wAriUniAntjbiA new dinoc(o your hrhh;ArtiihiReiu 4.探
9、讨新策略细菌耐药还可以探讨一些新的治疗策略，筛选一些更有作用的药物及治疗策略。思考3针对越来越严重的全球范围的抗生素耐药问题，结合相关的研究报道，我们可以采取哪些措施防 止或解决耐药的出现？其原理何在？1.抗感染指南对于如何使用抗感染药物，整体的策略为：医生根据推荐的抗感染指南用药，这一指南是进过新的循征医学证 据进行修改所得的，具有实践的指导意义。英国曾进行过一个抗感染指南推广方式对临床医师影响的观察。该实验目的为研究指南的不同推广方式的效果，研究对象为社区医师（192名医师，66个执业地点），采用分层随机分组的方法以减少不同组间差别。研究对象分为三组：对照组一一不介绍指南；被动组一一分发指
10、南，1月内以会议讲解方式介绍指南；主动组一一分发指南，3月内以讨论、分析、参观等方式介绍指南。研究方法为推荐指南前3月对用药情况、对指南的认识等内容问卷调查，之 后12月复查。研究结果，临床发现，只有主动干预，即分发指南，并加以讨论、分析、参观等方式学习应用指南的医生，对 于指南的遵从越来越高；而对照组和被动组的情况，效果不理想。因此，临床上，在指南的指导下，加以药师、抗感 染病专家与医生的讨论，才能提升对抗菌药物的合理使用。2. 抗菌药物限制使用除发放指南外，医院也可采取抗菌药物限制使用措施。国外相关研究经验：当细菌对某抗菌药耐药以后，对这 一药物限制使用一段时间后，细菌会恢复对该药物的敏感
11、性。例如，卫生部关于进一步加强抗菌药物的临床应用管理 规定，第四条关于抗菌药物预警。当抗菌药物对某种细菌的敏感度降到一定程度时，应该采取限制使用、暂停使用或 不作为经验用药推荐等不同措施。下表为抗生素限制使用对耐药菌感染效果的几个实例。作者家国目标细菌干预方式结果Rahal et美产ESBL肺炎克雷全院限用头抱菌素产ESBL肺炎克雷伯菌感染减少；al国伯菌多重耐药革兰阴性菌感染减少；依米培南用量增加；耐依米培南铜绿假单胞菌感染增加；Giamare希革兰阴性菌卫生措施、特殊人群教限用抗生素用量减少；非限用抗生lliet al腊育、限制广谱抗生素应用素并未增加；相关耐药减少（CF、 FQ）Clim
12、o et美克林霉素耐药艰限制林可霉素应用林可霉素用量减少；艰难梭菌相关al国难梭菌腹泻减少；艰难梭菌对林可霉素敏感性增加Quale et美VRE限制万古霉素、头抱菌肠道VRE定植减少al国素应用含酶抑制剂抗生素Rice et美产ESBL肺炎克雷伯菌限制头抱他啶，应用哌头抱他啶用量减少；产ESBL肺炎al国拉西林/他唑巴坦，ESBL教克雷伯菌分离减少；未见乃PIP/TAZ细育，患者调查菌增加1998年，美国医学会杂志上发表了一个观察某医院内头抱菌素限用对产ESBLs肺炎克雷伯菌感染的干预效果的 实验。实验方法为使用亚胺培南治疗这些疾病，减少头孢菌素的使用。由下表数据可知，该医院内头孢菌素的使用量
13、 大为减少。头孢菌素用量变化药物年份月均用量g两年差（）P值全部头抱19955558-80.10.00119961106头抱他啶1995383-72.50.051996227头抱曲松1995155-39.40.05199694头抱替坦19951450-95.70.001199693头抱夫辛19952210-91.30.0011996192头抱唑林19951428-69.20.0011996440依米培南1995179140.60.051996474同时，研究也显示：耐药的肺炎克雷伯菌减少。但由于碳青霉烯类抗菌药亚胺培南的大量使用，耐碳青霉烯的 铜绿假单胞菌增加，可知用亚胺培南替代头抱菌素来控制
14、肺炎克雷伯菌，并非最理想的办法。3. 抗菌药物循环使用第三种指导方法为抗菌药物循环使用，即将抗菌药分成多组，分别在不同的时间段循环使用，使细菌在一定时 间内不接触某个抗菌药，从而抑制耐药的产生。采取这种循环使用的方法，其原因在于抗生素使用的怪圈：某种抗菌药物使用一段时间后，细菌会耐药，从而导致该种药物无效（如下图所示）。若将抗菌药物分成很多组，以上的圈拉大了，由下图可以理解：不同组药物的耐药时期不相重叠，循环使用可 以将总体耐药控制在一个相对比较低的范围。但实际情况还需在具体情况下进行研究。以下为一个抗生素轮换对 ICU 患者感染影响的研究。研究地点：大学附属医院外科 ICU研究时间：19971999感染定义：按CDC标准，如肺炎、导管感染、UTI等耐药菌定义：MRS、VRE、耐氨基糖苷类、头抱菌素、炭青霉烯类革兰阴性菌观察变量：一般情况、医疗情况、感染情况、药物应用、预后、结果、费用等近 100 项抗生素使用：见下表时间肺炎治疗腹膜炎、败血症第1年按患者情况医生自行选择抗生素第2年1 -3月环丙沙星（TRA） +/-克林霉素碳青
