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1、仿制药质量一致性评价工作到底有多难 - 仿制药质量一致性评价工作到底有多难 dts4 1、写在药苑春秋而不是政策法规。 2、友谊提示：文章较长，请开启一目十行形式。 进入2023年，整个医药行业尚处在2023年药品审评审批制度改革的大潮中，许多企业也未从“临床试验数据核查”的大浪中爬到岸边，随着2023年2月20日国务院办公厅印发的关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见国发办2023第8号文，作为药品审评审批制度改革以及“四个最严”工作中一项重要的内容，仿制药的一致性评价大幕顶着重重压力和困难重新拉开，涉及范围几乎是整个行业的药品消费企业又一次被推到舞台中央，没有退路。不仅如此，让业内更加难
2、以承受的是摆在行业面前的这台利国利民、有助行业安康开展的大戏，比起四年前的第一次登上舞台，所处的环境非但没有得到明显的改善，执行起来反而变得更加困惑，甚至让业内感到无从下手。这个早在2023年就登上行业舞台的仿制药质量一致性工作到底面临着那些困难和挑战？ 2023年的仿制药质量一致性评价 说仿制药一致性评价的大幕重新拉开，是因为早在2023年中旬，为落实国家药品平安“十二五规划”，进步我国仿制药质量，根据国家食品药品监视管理局的要求，中国食品药品检定研究院就成立了“仿制药质量一致性评价工程办公室”，全面负责仿制药一致性工作； ? 2023年中旬，SFDA在中检所成了仿制药质量一致性评价工作办公
3、室下称“办公室” ? 2023年2月16日，国家食品药品监视管理总局CFDA发布了“国家食品药品监视管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注202334号，同时公布了“仿制药一致性评价工作方案”，明确指出仿制药一致性工作的方案，即2023年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动15个根本药物品种质量一致性评价的试点，到2023年，全面完成根本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。 ? 2023年7月11日，CFDA发布了“国家食品药品监视管理总局办公厅关于2023年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”，制定技术力量较强的省、市一级的药检部门开展75个品种的一致性
4、评价工作，仿制药一致性评价工作进入本质性阶段； ? 2023年12月31日，办公室发布了口服固体制剂参比制剂确立原那么、普通口服固体制剂溶出曲线测定与比拟指导原那么两个草案，并公开征求意见；同时公布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法。 按照国食药监注202334号的文的要求和中检所的任务部署，2023年本该是仿制药一致性评价工作循序渐进开展的关键一年，但是到2023年上旬，这项工作却戛然而止。如今回过头来究其原因，一方面是由于药品审评严重积压这一现状压缩了各级药监部门进展仿制药一致性评价工作的空间；另一方面本就超负荷工作的省、市一级的药检所除了日常检验工作外，又时不时的面
5、临毒胶囊、银杏叶等突发状况无法按时完成交予的一致性评价任务；同时，由于34号文并未详细制定仿制药一致性研究的评价系统，也没有推出参比制剂的列表，更加没有规定参与一致性评价品种的“关门时间”，完成仿制药一致性评价后的品种市场地位等，造成参与一致性评价的各方自觉性和主动性不高。因此，本来顺风顺水可以早早开场的仿制药质量一致性评价在2023年中戛然而止。 再次拉开的大幕的仿制药质量一致性评价 2023年8月18日，“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，国发202344“号这一影响将来几年行业走向的意见发布，其中明确要求推进仿制药质量一致性评价；紧接着44号文，CFDA又于2023年10月3
6、0日发布了普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原那么征求意见稿、普通口服固体制剂溶出曲线测定与比拟指导原那么征求意见稿、仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原那么征求意见稿三个指导原那么；2023年11月8日，CFDA出台了”关于征求关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见征求意见稿意见的公告(2023年 第231号) “，意见稿中规定，对2023年10月1日前批准的国家根本药物目录2023年版中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2023年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。对2023年以前批准上市的其他仿制药品和2023年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通
7、过一致性评价后，其他消费企业的一样品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。 随后，国务院办公厅于2023年2月20日印发了国发办2023 8号文国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，将仿制药一致性评价工作上升到国家层面。 2023年的仿制药一致性评价工作，伴随着药品审评审批制度改革来势汹汹，不仅规定了企业为主体，更是规定了“关门时间”。这项工作的重新展开，像CFDA给20232023年间的工作补课：在一系列扑面而来的新知识需要学习和消化的同时，涉及到仿制药一致性评价这个重点难点的课时，CFDA虽然课间讲解有限，但是布置了一系列的有难度的课后作业，完成不了就要受罚，甚至是要
8、退学。在如此短的时间内完成如此困难的工作，大家都想尽早动手尽早参与。但是企业在想要着手进展一致性评价的同时，却发现现有的政策环境下开展此项工作，遇到的困难与2023年相比，不仅没有得到改善，在某些方面反而愈加困难和棘手。企业经过调研后甚至发现，这个仿制药质量一致性评价工作，除了需要大量的资金外，整个工作的全过程，不管是从参比制剂的选择、到生物等效性试验的开展，还是最后一致性评价结果申报，都是对现有政策环境和技术要求或大或小的挑战，有太多的政策掣肘，有太多的不确定因素，让企业真正体会到什么叫做心有余而力缺乏。 参比制剂的选择、申报和获得 参比制剂的选择是仿制药一致性评价的根底，参比制剂选择是否得
9、当，影响着后续一致性评价工作的开展和一致性评价工作的成败。按照普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原那么征求意见稿对仿制药的定义，仿制药是指与被仿制药具有一样的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。在选择参比制剂的时，我们首先面临的是没有类似FDA“橙皮书”的官方数据，无法方便、直观、系统的找到可以作为参比制剂的原研药或者仿制药；其次，由于历史原因，按照目前执行的药品注册管理方法体系下，国内市场上充满着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的新药，后续跟随这些“新药”上市的仿制药和一些中国特色的品种比方黄连素片
10、，完全无法找到“原研药”作为参比制剂；再者，根据统计，2023年之前国家根本药物目录中涉及的固体制剂大约300个品种，17000余个文号，数量之大，令人咋舌。假如每个企业分别按照2023年10月CFDA发布的普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原那么征求意见稿的意见独立寻找参比制剂，可以想象到时参比制剂“百家争鸣，百花齐放”的场景，难以统一。最后，参比制剂的选择几乎不能推荐和自荐，只能采用原研药或者欧美上市的国际公认的仿制药，堵死了从国内市场挖掘参比制剂这条通道。 至于参比制剂的申报和确定，按照2023年12月仿制药质量一致性评价办公室出台的口服固体制剂参比制剂确立原那么草案，参比制剂的申报
11、外是按照办公室发布参比制剂候选品种的征集目录进展申报，并规定有详细的申报资料，工作办公室组织专家对提交的申请进展初步审评，从中遴选出符合要求的参比制剂，报国家食品药品监视管理总局批准后上网公示，确定候选参比制剂。这一流程由办公室主导，简单，明确，可操作性强。可是在2023年版的普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原那么中，将申请流程改为备案制，填写申请表向国家食品药品监视管理总局备案。虽然流程变得简单，但是也带来一系列问题： 1、国家局备案是怎么一个流程，备案给谁，受理大厅，药化注册处，还是仿制药质量一致性评价办公室，备案会不会有一个单独的窗口或者列队，能不能公开，方便其他企业参考和“提出异议”？ 2、通过国家局备案认可的参比制剂和后来的其他企业，行业协会，CFDA公布的参比制剂不一致怎么办，前期通过备案的一致性研究算不算数？不算数如何补救和重新申报？ 3、能不能先公开一批有确切的参比制剂的品种，让企业先行一步，初步评估一致性工作可能带来的挑战和需要补足的工作内容？ 另外，更加严重的一点是，不管是国务院办公厅还是CFDA，以及仿制药质量评价一致性办公室，在所有文件中都没有提及原研企业，或者说参比制剂提供企业。没有原研企业的支持，你想获得真实可靠的溶出曲线，想得到真实可靠的制剂信息，想买不同批次一定数量参比制第 页 共 页
