抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用

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1、抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用目前，短效B2受体激动剂（SABA）在临床上只是用于哮喘急性发作时的对症治疗。虽然 长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）作为COPD维持用药的地位早已确立，但是其在哮喘中 的应用价值究竟如何，目前还不明确。来自美国纽约西奈山医学院的Linda Rogers就以上 问题结合最新文献进行了综述，文章发表于2015年1月的Curr Op in Pulm Med杂志上。引言支气管舒张剂在哮喘的急性发作以及维持治疗上具有重要的地位。在现有的支气管舒张剂中 P2受体激动剂被指南视为一线用药。短效B2受体激动剂（SABA）比如硫酸沙丁胺醇，被 推荐为门诊或者住院哮喘患者急性发作时的

2、缓解用药。只有当患者使用足量吸入糖皮质激素（ICS）后仍然无法有效控制症状时，加用可吸入的长 效B2受体激动剂（LABA）例如沙美特罗以及福莫特罗才会起效。在这种情况下如果要达 到完全控制的目标，常规联合使用ICS加LABA，可以改善患者肺功能，缓解其症状，减少 急性发作的次数以及降低ICS的用量。然而，哮喘患者使用LABA的长期安全性受到了质疑，美国食品药品管理局（FDA）推荐 在哮喘患者的症状得到控制后，应从其治疗方案中撤除此类药物。此外，有一些哮喘患者即 使使用了中等量的ICS加LABA，依然不能够有效控制其症状。可吸入的抗胆碱能药物是另一种支气管舒张剂，主要用于慢性阻塞性肺疾病（COP

3、D）患者 的管理。短效抗胆碱能药物（SAMA）比如异丙托溴铵，主要限于用来缓解成人或者儿童哮 喘患者急性发作时的症状，尤其是要与SABA联合使用。最近有一些研究评价了长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）如噻托溴铵，作为慢性哮喘患者维 持用药的价值。哮喘患者可使用抗胆碱能药物的理由副交感神经通过外周的抗胆碱能受体信号通路，来调节过敏性疾病（包括哮喘）患者的气道 口径和气道炎症。其作用的效应组织包括气道的平滑肌和粘液腺体。胆碱能活性增强是气道 平滑肌收缩的主要驱动因素，对于哮喘患者而言气道平滑肌收缩增强是导致其症状的主要原 因。更重要的是，大多数哮喘患者因为胆碱能活性增加和气道平滑肌肥大会产生气道高反

4、应性。 另外，副交感神经通路还可以调节炎症细胞和其他的非炎症细胞包括成纤维细胞，共同导致 气道炎症以及气道重塑。动物和人体实验都清楚的显示了阻断肺部胆碱能神经活性的好处，不仅是通过调节气道收缩 来改善肺功能，而且可以发挥非支气管舒张的作用，包括减少粘液分泌和减轻气道高反应性。抗胆碱能药物的药理学 肺部有5种毒蕈碱样受体，分别是M1, M2, M3, M4和M5,然而只有M1, M2, M3可 以发挥作用。在副交感神经节中毒蕈碱样受体密度最高，其次是粘液腺，平滑肌和神经纤维。 吸入抗胆碱能药物(也叫做吸入毒蕈碱样拮抗剂),可作用于这些受体,被用来治疗气道疾 病的历史已经很长了。早在17世纪,印度

5、药典就推荐吸入具有抗胆碱能作用的植物生物碱药物比如颠茄和曼陀罗, 来治疗各种包括哮喘在内的气道痉挛。19 世纪早期,抗胆碱能生物碱被引入欧洲和美国, 以阿托品或者曼陀罗雪茄、香烟的形式治疗急性哮喘。然而,使用这类制剂最主要的担忧在于其安全性,尤其是阿托品这类叔胺类复合物,可以轻 松的透过血脑屏障。对其安全性的担忧使得人们开发出了合成的季胺类化合物,在吸入给药 时几乎不透过血脑屏障。异丙托溴铵是一种作用时间相对较短的药物,一般只有4到8小时。可以通过定量吸入器(MDI )或者气雾剂的方式给药。另外，它与沙丁胺醇放在同一个装置中制成的联合制剂可 以作为COPD的维持用药。在哮喘治疗中其主要局限于控

6、制急性发作时的症状。2000年早期出现了噻托溴铵，其作用时间至少为24小时，因此作为COPD维持用药时推 荐每日一次给药。噻托溴铵可以通过干粉剂(DPI)的形式吸入，但最近出现了软雾吸入剂 (SMI)这一种新的给药方式。最近，许多新型的LAMA也被批准进入临床(aclidinium, glycopyrinium, umeclidinium), 他们可以每日两次或者每日一次给药，单独或者联合吸入LABA治疗COPD。短效抗胆碱能药物在哮喘急性发作和慢性管理中的临床价值短效抗胆碱能支气管舒张剂通常被用于儿童和成人哮喘急性发作时的对症治疗。在SABA 的基础上加用异丙托溴铵治疗哮喘急性发作的系统性回

7、顾显示，联合用药只能适度改善患者 的肺功能，但却可以显著的减少住院次数。成人或者儿童哮喘患者只有在中至重度发作时才能从联合用药中获益。儿童患者的使用获益 只限于急诊用药，住院后两种支气管舒张剂联用，并没有显示出可以减少住院天数，或者改 善其他临床预后的效果，因此不做推荐。慢性成人哮喘患者使用SAMA通常局限于无法耐受SABA的患者，或者作为具有潜在心血 管疾病风险患者的替代治疗。成人哮喘患者的研究发现，虽然SAMA在改善患者呼吸困难 评分和呼气峰流速(PEF)方面具有统计学意义的显著差异，但是其作用很小，几乎没有什 么临床价值。与SABA相比，SAMA通常被认为起效更慢，并且舒张支气管的作用稍

8、弱。但是最近的一 项研究发现，这两种支气管舒张剂在哮喘患者进行支气管舒张实验时，对改善FEV1的效果 类似，从而对这一观点提出了质疑。有关SAMA的心血管安全性方面的数据比较矛盾，与 SABA相比，在高风险人群中，其预期的安全性还不清楚。这些尚未发表的数据显示联合使用SABA和SAMA可以增强其心血管作用。联合用药可以 产生更强的支气管舒张作用，但是其临床价值还不清楚。即使存在很大局限性的合并分析也 发现，反对常规联合使用SABA和SAMA治疗哮喘还是可以有些许的获益。长效抗胆碱能药物在单用ICS无法有效控制的患者中的临床价值尽管已经使用最大剂量的ICS加LABA，仍有25-38%的哮喘患者未

9、达到控制。对于已经升 级到全球哮喘防治倡议（GINA）第4、5级控制用药的患者来说，还可以选择加用的药物 包括：白三烯调节剂，茶碱，抗IgE单克隆抗体，口服激素以及支气管热塑成形术，这些治疗有不少问题比如效果有限，价格昂贵，难以获得，使用不便或者有严重的副作用。 无论是FDA还是欧洲药品管理局都没有批准最新的指南推荐LAMA作为哮喘的升级治疗。 无论如何，一些原创性研究还是提示我们，对于严重哮喘或者哮喘-COPD重叠综合征的患 者使用LAMA可能获益。有研究针对单用ICS无法达到控制的哮喘患者，或联合使用ICS加LABA无法控制的重症 哮喘患者，加用长效抗胆碱能支气管舒张剂来治疗。成人未控制哮

10、喘的噻托溴铵升级治疗 （TALC），是一项三向、双盲、三模拟交叉实验，针对尽管使用中到大量的ICS症状仍未有效控制且FEV1v70%的哮喘患者，比较治疗上加 用噻托溴铵和将ICS剂量翻倍（主要优势比较），或者加用噻托溴铵与加用沙美特罗（次 要非劣效性比较）之间的差异。加用噻托溴铵组在主要终点，上午PEF以及次要终点（FEV1、症状评分以及哮喘控制的天 数）上都优于将ICS剂量翻倍组。在上午PEF和其他终点上噻托溴铵都不劣于沙美特罗。一项随机、双盲、交叉研究观察了噻托溴铵和安慰剂比较，对于未控制的重症哮喘患者的安 全性和疗效。尽管实验中患者还是使用了大剂量的ICS加LABA，在FEV1的峰值、主

11、要终 点等指标上，积极治疗组还是优于安慰剂组。有趣的是，在症状和健康状态上没有观察到显著的差异，加用SABA也只能获得很小且不 具有显著意义的差异。对于特殊的佗受体基因型的哮喘患者，由于担心LABA可能具有的 副作用，Bateman等将具有这种基因型且单用ICS无法有效控制的哮喘患者挑选出来，用 LAMA代替LABA进行治疗这一研究发现，每周上午用药前患者PEF的均值（其主要终点），在维持ICS加LABA以 及将LABA换成LAMA两组之间没有差异。其他的终点在噻托溴铵组和LABA组之间也很 相似，提示这两种药物对于单用ICS无法有效控制的哮喘患者疗效类似。LAMA作为ICS加LABA无法有效

12、控制的哮喘患者三联用药的临床价值两个包含有800名患者的重复的随机对照研究，比较了 LAMA和安慰剂对重症哮喘患者的 作用，其重症的定义为患者常规使用中等剂量ICS加LABA时,在吸入支气管舒张剂后FEV1 仍然低于 80%预计值，并且入组前一年至少有一次哮喘的急性发作。在 ICS-LABA 的基础上加用 LAMA 后，作为主要终点的 FEV1 显著提高了，而且第一次急 性发作的时间也延长了（按照美国胸科医师协会和欧洲呼吸病学会的定义）。在治疗的48 周内 15名需要预防急性发作的患者，需要口服激素来控制急性发作的次数减少了21%。有趣的是，两组在没有症状的天数，或者SABA的使用上没有差异，

13、在哮喘评分比如哮喘 控制量表（ACQ）或者哮喘生活质量量表（AQLQ）上，连最小的临床显著性差异也没有观 察到。伴随这个研究同时发表的社论，提出了通过肺部给药器使用噻托溴铵对心血管系统安全性的 担忧，但是当Tiospir研究发现噻托溴铵没有增加心血管系统的副作用后，相关的担忧也减 少了。最近发表了一篇关于抗胆碱能药物治疗哮喘的系统性回顾，共纳入了5 个随机对照研究和 两个开放标签的非对照研究，但是其在数据库中和数据分析时排除了那些患者数量少和设计 时均质性不一的研究。截止到现在，在ICS-LABA的基础上加用LAMA的优点，还没有和 白三烯调节剂，奥马珠单抗或者茶碱等做过直接的比较。目前为止，

14、研究人员尚无法确定哪些哮喘患者可以从加用LAMA的治疗中获益。大部分研 究都选择至少使用了中等量的ICS后仍然有气流受限的患者。一个原创性研究发现B2激动 剂中的单核苷酸多肽Arg16Gly与肺功能对噻托溴铵的反应相关。在随后发表的文献中，TALC研究的作者评估了一项事先设定的假说，即患者基线时对单用 SABA或者SAMA有反应，可以用来预测其对相应的长效制剂的反应。多少有些意外的是， 对SABA而不是SAMA有快速反应的患者，以及胆碱能样效果（可以通过观察心律变慢） 更明显的患者，可以预测其使用噻托溴铵会有肺功能的改善。其他的人口学因素（种族、性别、BMI）和哮喘特征（特异性、血清IgE水平

15、、痰嗜酸细胞 计数、FeNO、哮喘病程）都无法用来预测是否会有显著的反应。大多数已经发表的研究中， LAMA都没有减少SABA的使用频率，或者改善患者主观的结果比如像ACQ或者哮喘控制 测试（ACT），尽管各研究中都相对一致的报告患者肺功能有改善。这些研究提示我们，LAMA在对肺功能 的作用和症状的影响之间，还不具有显著临床意义的关联，或者我们目前使用的以患者为中 心的结局评分，对发现疾病严重程度的改变上不敏感。结论我们可以得出结论，无论是单用ICS或者联合使用ICS-LABA，加用噻托溴铵都可以改善患 者的肺功能。使用噻托溴铵作为维持用药可以减少ICS的用量，或者替代LABA作为与ICS 联合的维持用药。直到这篇综述发表时，大型的随机对照研究都是检验噻托溴铵对哮喘的疗 效，而没有涉及其他的 LAMA。然而，目前正在积极研究抗胆碱能药物在哮喘治疗中所能发挥的更大价值，查询clinicaltrials.gov会找到不少LAMA治疗哮喘的注册研究，包括针对成人不同严重程度的哮 喘,儿童和青少年患者，作为与ICS、LABA联合“三联用药”，以及与其他药物的不同组合。