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1、外泌体之家笔记外泌体简介Exosome ， 中 文 名 外 泌 体 ， 是 一 种 能 被 大 多 数 细 胞 分 泌 的 微 小 膜 泡 ， 具 有脂 质 双 层 膜 结 构 ， 直 径 大 约 40-100 nm 。 尽 管 外 泌 体 最 初 在 1983 年 就 被发 现 ， 但 人 们 一 直 认 为 它 只 是 一 种 细 胞 的 废 弃 物 。 然 而 最 近 几 年 ， 人 们 发现 这 种 微 小 膜 泡 中 含 有 细 胞 特 异 的 蛋 白 、 脂 质 和 核 酸 ， 能 作 为 信 号 分 子 传递 给 其 他 细 胞 从 而 改 变 其 他 细 胞 的 功 能 。 这
2、 些 发 现 点 燃 了 人 们 对 细 胞 分 泌膜 泡 的 兴 趣 。 最 近 的 研 究 发 现 外 泌 体 在 很 多 生 理 病 理 上 起 着 重 要 的 作 用 ，如 免 疫 中 抗 原 呈 递 、 肿 瘤 的 生 长 与 迁 移 、 组 织 损 伤 的 修 复 等 。 不 同 细 胞 分泌 的 外 泌 体 具 有 不 用 的 组 成 成 分 和 功 能 ， 可 作 为 疾 病 诊 断 的 生 物 标 志 物 。外 泌 体 具 有 脂 质 双 层 膜 结 构 ， 能 很 好 的 保 护 其 包 被 的 物 质 ， 且 能 靶 向 特 定细 胞 或 组 织 ，因 此 是 一 种 很
3、 好 靶 向 给 药 系 统 targeted delivery system 。2015 年 ，随 着 精 准 医 学 概 念 的 提 出 ，越 来 越 多 的 人 开 始 关 注 如 何 能 做 到 疾病 的 精 确 诊 断 和 治 疗 。 外 泌 体 作 为 一 个 新 型 的 研 究 热 点 ， 由 于 它 在 体 内 存在 的 广 泛 性 和 获 取 的 便 捷 性 ， 已 经 成 为 了 疾 病 诊 断 治 疗 的 潜 在 有 效 方 式 ，在 精 准 医 学 发 展 上 有 着 光 明 的 前 景 综述。学习文档 仅供参考Cell：外泌体的研究现状与未来方向 -CQ虽然，已有初步
4、研究结果解释外泌体在体内的运输途径。但关于，其介导的细胞间的信号传导的功能研究仍需要一些实质性的研究来解释。在这篇综述中，作者以肿瘤细胞及其微环境为背景，认为癌细胞分泌的外泌体对癌症的发生及恶化起着重要的媒介调控作用。在这篇 Cell 文章中，作者首先总结了目前外泌体最引人注目的功能研究：1外泌体携带的蛋白促进了肿瘤进展和转移；2外泌体的分泌、运输途径等传递信号通路；3外泌体中的小 RNA 具有什么作用；4外泌体对肿瘤免疫的影响，以及对肿瘤抗放疗、抗化疗的影响。学习文档 仅供参考然后还介绍了对外泌体的功能了解存在着哪些局限，比方说，外泌体存在着众多子类，怎么从物理、生化上区分开，比方说不同类型
5、的外泌体存在哪些不同的生物标志物，已及从生理 学功能上区分不同类型的外泌体仍存在很多难题。肿瘤免疫干细胞心血管诊断靶向给药方法组学分泌机制方法及组学Nanoscale ：一种能高纯度捕获和释放外泌体的微流体装置目前，最好的别离外泌体的金标准方法仍然是超速离心法，通常得率较低5至 25。其它方法，如基于聚合物的别离试剂盒，会非特异性地沉淀下所有外泌体大小的物质，需要学习文档 仅供参考额外步骤去除杂质，且价格昂贵。研究人员设计了一种微流体装置，用于捕获血液中的外泌体。该装置含有两个不同的免疫模块层，通过抗体与外泌体结合实现高通量特异性别离，并且能够通过机械旋转来增强抗体和外泌体之间结合的时机。此外
6、，还会对别离下来的外泌进行去抗体处理，使外泌体恢复 原状，有利于下游的分析。研究人员使用 MCF-7 分泌的外泌体验证了本装置的性能，发现别离出来的浓度和比例均高于常规试剂盒。这种简单快速的外泌体捕获技术对阐明癌症患者外泌体的功能具有很大 的潜力，因此可以应用于各种基于外泌体的癌症研究。参考文献: Kang YT, Kim YJ, Bu J, Cho YH, Han SW, Moon BI. High -purity capture and release ofcirculating exosomes using an exosome-specific dual-patterned immun
7、ofiltration (ExoDIF) device. Nanoscale. 2017 Sep 1.肿瘤促进增殖促进转移免疫逃逸或免疫杀伤【综述】外泌体及 miRNA 在肿瘤耐药中的作用在化疗过程中，癌细胞能产生耐药性，主要是通过降低细胞膜的药物通透性和增强细胞对药物的外排作用实现的。癌细胞能通过外泌体的形式向外排出化疗药物而使化疗药物失效。学习文档 仅供参考外泌体 miRNA 如何在肿瘤微环境中“帮助”肿瘤产生耐药性，尚未得到充分的研究和阐述。在这篇综述里，研究人员着重介绍关于外泌体介导的 miRNA 递送在调控耐药性方面的研究。 研究人员还认为外泌体可作为对抗耐药性的新方法。Bach D
8、H, Hong JY, Park HJ, Lee SK. The role of exosomes and miRNAs in drug-resistance of cancer cells. Int J Cancer. 2017 Jul 15;141(2):220-230.NK 细胞外泌体的抗肿瘤作用来自韩国庆北国立大学医学院的 Byeong-Cheol Ahn 研究组发现 NK 细胞外泌体对黑色素瘤细 胞具有细胞毒作用。值得进一步将其发展为癌症的潜在免疫治疗策略。该研究发现，NK 细胞外泌体对黑色素瘤细胞具有细胞毒性，但是对正常细胞无影响。通过FasL 抑制剂可减轻其对黑色素瘤细胞的细胞毒
9、性。NK 细胞外泌体在体外诱导了黑色素瘤细胞的凋亡。接着，研究人员利用小鼠模型在体内检测了 NK 细胞外泌体的肿瘤抑制作用，发 现 NK 细胞外泌体处理组的肿瘤大小显著小于对照组。是来自南加利福尼亚大学的研究人员，介绍了活化的人 NK 细胞的胞外囊泡的大规模别离及 其细胞毒性作用。使用聚合物沉淀结合密度梯度离心的方法别离 EV。1. Zhu, L., et al. (2017). Exosomes Derived From Natural Killer Cells Exert Therapeutic Effect in Melanoma. Theranostics 7(10): 2732-27
10、45.2. Jong, A. Y., et al. (2017). Large-scale isolation and cytotoxicity of extracellular vesicles derived from activated human natural killer cells. J Extracell Vesicles 6(1): 1294368.MD 安德森癌症中心发文：胶质瘤相关 MSC 分泌的外泌体增 强胶质瘤干细胞的致癌性研究说明，癌细胞分泌外泌体中的原癌 miRNA 的转移可以改变非癌细胞的生物学特性，而学习文档 仅供参考肿瘤抑制性 miRNA 的转移可以抑制肿瘤
11、生长。在此前一项研究中，胶质瘤细胞分泌含有 mRNA 和 miRNA 的外泌体，促进血管形成。胶质瘤的细胞外囊泡将 miR-1 递送至受体细胞，改变了胶质瘤细胞侵袭和增殖特性并且影响基质细胞促进内皮细管的形成。另有研究认为，GBM 衍生的外泌体可将 miRNA 转移至小神经胶 质细胞中。来自 MD 安德森癌症中心 Frederick Lang 研究团队的研究人员认为 神经胶质瘤相关的人类间充质干细胞 GA-hMSC胶质母细胞瘤的基质成分，能够释放外泌体，增加肿瘤起始胶质瘤干细胞GSCs的增殖和克隆形成。研究人员分析了外泌体内容物，鉴定出 miR-1587 是 GSCs 外泌体的作用介质，其中部
12、分机理是可下调肿瘤抑制性核受体共抑制因 子 NCOR1。【Cell】肿瘤细胞迫使基质细胞通过外泌体释放无蛋白结合 的 RNARN7SL1 促进肿瘤的生长和转移乳 腺 癌 细 胞 触 发 基 质 细 胞 NOTCH-MYC信 号 通 路 导 致 POL3驱 动 的RN7SL1增 加 。在 外 泌 体 转 移 到 免 疫 细 胞 后 ， 非 屏 蔽 的 RN7SL1学习文档 仅供参考触 发 炎 症反 应 ； 转 移 到 乳 腺 癌 细 胞 后 ， 非 屏 蔽 RN7SL1激 活 PRR RIG-1 以 增 强 肿瘤 生 长 、 转 移 和 治 疗 抗 性 。Highlights胞质 RNA 被 R
13、NA 结合蛋白屏蔽从而抑制 RIG-I 的识别肿瘤成纤维细胞中 NOTCH-MYC 信号通路促进非屏蔽的 RN7SL1 RNA 通过外泌体释放 外泌体中的非屏蔽 RN7SL1 作为 DAMP 激活乳腺癌的 RIG-IRNA 的非屏蔽与基质激活协同促进炎症和肿瘤进展Nabet B Y, Qiu Y, Shabason J E, et al. Exosome RNA Unshielding Couples Stromal Activation to Pattern Recognition Receptor Signaling in CancerJ. Cell, 2017, 170(2): 352-
14、366. e13.Matei I, Kim H S, Lyden D. Unshielding Exosomal RNA Unleashes Tumor Growth And MetastasisJ. Cell, 2017, 170(2): 223-225.Nature ：脑微环境通过外泌体 microRNAs 促进肿瘤转移 -CQ相同来源的肿瘤细胞转移到不同的器官后会显示出不同的基因表达谱。显然，转移的肿瘤细 胞和外在信号之间在转移器官的动态相互作用影响其转移后的生长。学习文档 仅供参考这篇研究文章揭示了正常表达 PTEN一种重要的肿瘤抑制因子的人和小鼠的肿瘤细胞在传播到脑部后丧失 PTEN 的表达，但是传播到其他器官后不会。在转移到脑后丧失 PTEN 的肿瘤细胞在离开脑部微环境后 PTEN 的表达水平会得到恢复。这种脑微环境依赖的、可逆的PTEN mRNA 和蛋白下调是有脑部星型胶质细胞来源的 microRNAs 调控的。星型胶质细胞来源的 exosome 介导了与转移肿瘤细胞之间的靶向 PTEN 的 microRNAs 的传递。体内实验证明，星型胶质细胞特异性敲除靶向 PTEN 的 microRNAs 或者阻断星型胶质细胞分泌 exosome 可恢复 PTEN 并抑制脑部的转移。此外，这种适应性脑转移肿瘤细胞的 PTEN 丧失导致趋化因子
