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1、冻干常见问题、/. L- 前言这就是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料,以上资料均来自互联网 ,学问没有专家,由于学问总在不断的更与改进,学问不就是阅历 ,由于学问也在日月异的进展,所以学问要准时学习与更 ,阅历也会再次经受考验。学问不会推卸责任,阅历往往掩盖了我们的眼睛。以上 资料有供大家参考 ,并在不断学习中与大家一起探讨。并期望在不影像本职工作的同时能够掀起一股冻干学问学习浪潮 ,冻干不难 ,只要肯学肯动脑筋,信任学问型人才比阅历来的更准时更牢靠期望能与大家在不断学习与争论中提高我们冻干品的品质。固然这里收集的只就是只言片语,每一条究其缘由都可以写成文章,这里不详述 ,点睛为主。
2、一、冻干分层后 ,下层萎缩现象 :冻干分层后 ,下层萎缩。或者整个制品萎缩。一局部产品冻的很好,一局部萎缩成很少的几乎就是空瓶可能缘由分析及解决方案 :没有预冻好 ,升华过快 有可能就是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。1 、假设您的药品溶质比较少 ,比较简洁消灭此类问题。2 、发生萎缩的产品胶塞就是否密封的很好,反之假设产品比较简洁吸潮也会发生此类现象。主要缘由就是下面的物料没有枯燥透 ,出仓后 ,支持的物料中的冰块融合而消灭塌陷 很有可能就是 :物料进仓后加热过快过早,物料共晶点未到达 ,物料底层发生了沸腾现象、应当就是升温快了一些 ,水分没脱完 ,造成下部溶化可能就是药品的玻璃化的温度
3、偏低了,建议在处方上找缘由、下层为什么会比上层疏松呢,能瞧见明显的孔道由于水分的升华就是从上层开头的,当升温到共晶点以上时 ,下层的制品水分因吸热后没有准时升华导致局部自溶所造成。这就是正常的 ,由于我们使用的冷冻技术就是需要肯定时间的,在这个冻结的时间中 ,有些微溶的物质不就结晶析出沉淀在物料的下层不,这样就造成了物料冻结好后 ,上层与下层就是不一样的升华温度要求 ,升华缘由造成的。解决方法 ,一次升华温度下调 ,并延长升华时间 升温快了一些 ,水分没脱完 ,造成下部溶化。升温过快所致！不等物料中水分全数升华或脱负后,而底部水分多的料层消灭局部溶化！ 适当延长枯燥时间可以有效避开此类现象！二
4、、冻干外表起一层皮现象 :抽真空时 ,外表起了很多小泡 ,冻干后外表一层脱离。很难瞧,有时飘的箱体里处处都就是。我就是做生物制剂冻干的。最近样品消灭分层 ,我所用的就是 2ml 西林瓶。 灌装量就是 1ml, 制品分层主要消灭在样品中间,上下分开。请问就是什么缘由？可能缘由分析及解决方案:真空度到达要求之前物料外表已局部解冻预冻不好,水没有完全冻结 ,抽真空时水外溢形成气泡。 这种现象多半就是冻干样品中盐迁移到外表所致。可以加强预冻解决。对物料进展简洁保温瞧瞧升华过快造成的 ,还有其她的缘由。一次枯燥期间前箱压力的变化,由于真空度影响升华速度 ,可以先检查一下冻干记录数据,瞧瞧前箱压力与制品温
5、度有没有特别波动的状况。另外 ,可以确认一下消灭分层的瓶子的位置,板层四周的瓶子在升华时会快于中间的瓶子。前后两次比较 真空的变化有没有区分 还有个人认为您的升华段 保温时间不够会不会就是前期枯燥太快了,造成这样的。主要就是现在没做这样品所以一段时间内不能够做重复试验。在前期枯燥时候在 -40 与-35 时候真空度比较低点在 50 左右 ,后面到共晶点温度以上都就是在 100 左右 ,只有在后期 30 保温时 , 真空度才会降到几个 ubar 。很明显 您的分层就是由于热过剩造成的 您在共晶点的真空度太高 可以考虑在共晶点四周 以 下 加长时间保温 使制品根本枯燥 在升至共晶点上 其次次升温的
6、真空应当不行能大幅度上升 的 不会超过在共晶点时的真空 如有不同意见 再争论！ 真空的掌握主要就是由您的供热来主导 ,还有您的真空泵的性能 油的清洁度捕水器的温度等因素一个就是冻干时间 ,赋形剂 ,一次升华时间 ,还有真空 ,您就是手控的 ,还就是全自动的。 下层萎缩就是水分没有升华完。同一驾马车负载越多,跑的越慢还有瞧一下您的分装时间 ,如时间长了也要消灭分层现象的 ,还有就就是冻干时间的掌握 样品的不同位置相差几度就是很正常的,比方说板层中心与边缘产品温度相差就有 4-7 度 大量冻干,在冻干时一次冻干时间要长点三、冻干气泡与挂壁问题解决现象 :冻干生物制品 2 毫升西林瓶总消灭气泡与挂壁
7、的问题。很严峻。主要就是灌装的缘由。机 器就是国产南京博健公司陶瓷泵。有同行消灭同类状况。怎样解决给欲帮助。感谢 可能缘由分析及解决方案 : 可以降低灌装速度试试 ,应当会有效果。挂壁 :灌装速度有肯定的关系 ,进箱也要留意、气泡 :浓度与升温速度掌握、气泡考虑灌装速度 ,可以考虑放慢灌装速度 ,另外灌装完毕后放置一段时间再进展深冻 ,气泡太多就是简洁挂壁气泡 ,我们就是在分液管的最高点四周开孔 ,增加一段硅胶管 ,做为排空管 ,这样管道中的气泡大局部可以排解 ,在操作中留意观看排空管的液位变化状况。另外 ,不知道您们的灌装药液就是不就是打循环的 ,有些药液在打循环时简洁消灭泡沫 ,也会产生气
8、泡。挂壁,我认为主要缘由就是人员操作的问题。增大 ,反溅到瓶壁上。另外 ,与灌装针的管径也有关系 ,假设过细 ,会导致药液 冲击四、关于冻干的起泡现象现象 :很多冻干的药品都会消灭起泡 ,就其缘由分析 ,主要归纳如下可能缘由分析及解决方案 :1、冻结不结实2、没有把握好物料的性质3、真空没有掌握好4、加热的程序消灭问题5 、被冻干物体外表构造密实 ,枯燥时内部气体排出时所致。主要现象就是预冻没有冻好所致,在预冻好的状况下真空掌握不好不会起泡,而加热太快会引起干损.7 假设真空掌握不好的话也会有起跑现象 ,设备要养护好8、冻结 首先要将制品冻透 ,物料厚度尽可能掌握在 15mm 以下 ,赋形剂使
9、用 ,缓慢冻结有助形成 大的冰晶 ,因而有助于提高升华枯燥速率 ,共晶点以下 10 度到达后保持 1-2 小时9 、升华枯燥 冷凝器 捕水器 预冷至 -45 度后开头抽真空 ,真空掌握在 50-100pa 关于真空度的话 有的书本上说在 10-30pa, 依据不同的物料视实际状况选择适宜的真空度 ,真空过低或者制品没 有冻透的话 ,制品外表会产生沸腾 ,有气泡从制品内往外跑 ,影响制品的外观与升华速率 同时对制品开头缓慢加热 ,温度掌握应当掌握制品温度不超过其共晶温度以下 ,由于简洁一点说就就是加 热温度不行使制品熔化 还有其她方法判定 10. 一抽真空就起泡 ,属于没有冻结 ,物料没有完全结
10、晶 .11. 一抽真空就起泡 ,属于没有冻结 ,物料没有完全结晶12. 加热一段时间再起泡的 ,属于加热过快 ,料温超过共晶点温度 ,使物料溶化而起泡 .13. 第一枯燥阶段 升华阶段 没有完毕就进入了解析 ,使没升华完的含冰物料温升而溶化起泡14. 浓度过高没有经过处理的 ,在预冻时在物料外表形成了一层结晶盐.这层结晶盐严峻影响物料升华时水蒸汽的通道，使在刚加温很短或许在 1 个小时左右的时间内就会岀现鼓起现象 ，严峻会起泡.五、冻干曲线对产品澄清度的影响 现象:冻干后澄清度不就是很好 可能缘由分析及解决方案 : 可以做一次试验来瞧瞧就是不就是一次枯燥对产品的影响就就是在一次枯燥完毕后开箱取
11、产品 瞧一次澄清度 ,然后与二次枯燥后的澄清度比较,固然还要把原液留 2 支这三个做做比较 ,一般二次枯燥对有些的澄清度有影响,遇到过我做的一个品种就就是由曲线打算的、 降温速度不变 ,假设时间短了的话 ,就会导致澄名度不合格、 您的问题我就是今日也就是遇到的 经过分析 预冻的速率对此有直接的影响 通常意义上 冰晶 越细 溶解性就是越好的 澄清度就要好些 所以在今日的样品上我就实行了速冻 瞧效果怎么样 有结果岀来再争论 大家有什么好的建议也可以共享一下 假设产品没有完全冻干或者产品冻干后的真空与板温设置不好。 前面一个缘由就是有没有冻干的 产品造成物料中的水分进展蒸发 ,后一个缘由就是冻干完成
12、后造成的物料严峻脱水变坏比方 :焦糊 一般有预冻快慢方面的影响 ,还有就就是您其次次升华时加热的温度问题 .我认为主要就是二次枯燥的温度与时间的缘由,品温不宜太高 ,时间不宜过长 ,理论我也说不清 ,只能假设就是在较高温度下较长时间固形物内局部子间力发生变化,形成较严密的分子间构造 ,导致在水中溶解性能下降 ,从而影响澄清度 澄清度不好应当就是固形物溶解不彻底造成的,打个牵强的比方陶土能在水中化掉,而在高温下则能烧结成结实的陶瓷,可见温度对产品的影响还就是很大的 ,假说而已、料配后到进箱开机的时间长有关。 这种说法似乎有点问题 ,GMP 中似乎对药液除菌过滤到灌装结 束有一个时间限制 ,虽然每
13、一个企业的时间规定不一样,但这应当不会影响产品的澄清度。我们有一个产品 ,到现在为止 ,虽然产品溶解后 完全溶解需要的时间较正常的时间要长,大约需要一分多钟 ,而且需要不断的振摇 的澄清度瞧起来正常 ,但不溶性微粒的检测就就是没有方法到达药典的 规定我的这个问题经过这几个月的小试 主要还就是在速冻温度与二次枯燥时间上做了比较大的修改 进箱前把设备空载到温度最低 后再进制品 还有耳二次枯燥的温度不宜过高 在能枯燥达标的情 况下尽量降低温度 我的那个制品解析枯燥温度只有 15 度 时间可以加长 这就就是我的结果了 期望对大家有用楼上的问题我觉得跟您的工艺 PH 与过滤器有关 瞧您步步排查假设说跟“
14、工艺 PH 与过滤器有关” ,那么我将局部灌装完毕后的样品在同样的条件下进展不溶 性微粒的检测 ,其就是符合规定的 ,就就是冻干后的样品有问题 ,因此跟“工艺 PH 与过滤器有关” 就是否有关。六、冻干疫苗溶解速度慢的问题现象 :冻干疫苗溶解速度慢的问题 ,冻形良好、 可能缘由分析及解决方案 : 枯燥后的制品发生萎缩 ,溶解速度亦降低 试试速冻瞧瞧冰晶的大小与溶解有肯定的关系七、制品裂开现象:前段时间冻了一批药什么都合格但制品就就是从中间裂开了,就是药品的横切面裂开不就是从瓶子中部裂开请问各位怎么解决啊？可能缘由分析及解决方案:药品中部横切面裂开 ,主要考虑就是升温过快所致,前期与后期之间的升
15、温较快所致。后期升温略慢,即可解决。我的产品总就是局部分层,所以疑心还就是在冻干曲线上调整为好,另外就就是考虑设备传温系统试验正在进展中这种现象一般都就是升华枯燥不彻底,解析枯燥太快所致。在样品水线干完之后有一段时间的恒温时间 时间长短由产品性状来定 , 冷凝器温度很低 ,真空度也很低的状况下再进入解析枯燥,这样一般不会消灭这种分裂的现象。八、冻干粉针特别现象寻根问底在冻干粉针的生产过程中,常常会消灭一些特别状况,影响产品质量。生产人员必需从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的掌握、操作员工的卫生状况等多方面进展有效掌握,并对生产设备、干净区环境、冻干曲线等进展有效验证 ,才能有效地避开冻干产品的特别现象 ,提高产品质量。现象一 :含水量超标 冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。造
