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1、简述疾病发生的常见分子机制，并举例说明。简述心室舒张功能异常的机制。简述ALI引起呼吸衰竭的机制。简述病理性凋亡信号诱导细胞凋亡的主要作用环节。简述热休克蛋白的基本功能。简述内生致热原的种类及来源。简述肺通气功能障碍的病因及发病机制。简述急性肾功能衰竭发生细胞损伤的机制。简述细胞凋亡的主要检测方法及原理。简述肝性脑病发生的假性神经递质学说。简述细胞坏死与凋亡的区别。简述ARDS的概念及引起呼吸衰竭的机制。简述肿瘤发生过程中细胞增殖信号转导的改变。简述各型缺氧血氧指标的变化特点。简述中枢发热介质的类型及作用简述急性肾小管坏死少尿的机制。1 简述各种原因使血管内皮细胞损伤引起 DIC 的机制。缺氧
2、、酸中毒、抗原一抗体复合物、严重感染、内毒素等原因，可损伤血管内皮细胞，内皮细胞受损可产生如下作用： (1) 促凝作用增强，主要是因为：损伤的血管内皮细胞可释放 TF ，启动凝血系统，促凝作用增强；带负电荷的胶原暴露后可通过 F a 激活内源性凝血系统。 (2) 血管内皮细胞的抗凝作用降低。主要表现在： TM PC 和 HS AT 系统功能降低；产生的 TFPI 减少。 (3) 血管内皮细胞的纤溶活性降低，表现为：血管内皮细胞产生 tPA 减少，而 PAI-1 产生增多。 (4) 血管内皮损伤使 NO 、 PGI 2 、 ADP 酶等产生减少，抑制血小板粘附、聚集的功能降低，促进血小板粘附、聚
3、集。 (5) 胶原的暴露可使 F 激活，可进一步激活激肽系统、补体系统等。激肽和补体产物 (C 3a 、 C 5a ) 也可促进 DIC 的发生 2 简述严重感染导致 DIC 的机制。严重的感染引起 DIC 可与下列因素有关：内毒素及严重感染时产生的 TNF 、 IL-l 等细胞因子作用于内皮细胞可使 TF 表达增加；而同时又可使内皮细胞上的 TM 、 HS 的表达明显减少 ( 可减少到正常的 50 左右 ) ，这样一来，血管内皮细胞表面的原抗凝状态变为促凝状态；内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原，使血小板粘附、活化、聚集并释放 ADP 、 TXA 2 等，进一步促进血小板的活化、聚集，促进微
4、血栓的形成。此外，内毒素也可通过激活 PAF ，促进血小板的活化、聚集；严重感染时释放的细胞因子可激活白细胞，激活的白细胞可释放蛋白酶和活性氧等炎症介质，损伤血管内皮细胞，并使其抗凝功能降 低；产生的细胞因子可使血管内皮细胞产生 tPA 减少，而 PAI-1 产生增多。使生成血栓的溶解障碍，也与微血栓的形成有关。总之，严重感染时，由于机体凝血功能增强，抗凝及纤溶功能不足，血小板、白细胞激活等，使凝血与 抗凝功能平衡紊乱，促进微血栓的形成，导致 D 1C 的发生、发展。 3 简述 DIC 引起出血的机制。DIC 导致出血的机制可能与下列因素有关： (1) 凝血物质被消耗而减少： DIC 时，大量
5、微血栓形成过程中，消耗了大量血小板和凝血因子，血液中纤维蛋白原、凝血酶原、 FV 、 F V 、 FX 等凝血因子及血小板明显减少，使凝血过程障碍，导致出血。 (2) 纤溶系统激活： DIC 时纤溶系统亦被激活，激活的原因主要为：在 FX 激活的同时，激肽系统也被激活，产生激肽释放酶，激肽释放酶可使纤溶酶原变成纤溶酶，从而激活了纤溶系统；有些富含纤溶酶原激活物的器官，如子宫、前 列腺、肺等，由于大量微血栓形成，导致缺血、缺氧、变性坏死时，可释放大量纤溶酶原激活物，激活纤溶系统；应激时，肾上腺素等作用血管内皮细胞合成、释 放纤溶酶原激活物增多；缺氧等原因使血管内皮细胞损伤时，内皮细胞释放纤溶酶原
6、激活物也增多，从而激活纤溶系统，纤溶系统的 激活可产生大量纤溶酶。纤溶酶是活性较强的蛋白酶，除可使纤维蛋白降解外，尚可水解凝血因子如： FV 、 F V 、凝血酶、 F X 等，从而导致出血。 (3)FDP 的形成：纤溶酶产生后，可水解纤维蛋白原 (Fbg) 及纤维蛋白 (Fbn) 。产生纤维蛋白 ( 原 ) 降解产物 (FgDP 或 FDP) 这些片段中， X ， Y ， D 片段均可妨碍纤维蛋白单体聚合。 Y ， E 片段有抗凝血酶作用。此外，多数碎片可与血小板膜结合，降低血小板的粘附、聚集、释放等功能。这些均使患者出血倾向进一步加重。 4 简述引起 APC 抵抗的原因及其机制。产生 AP
7、C 抵抗的原因和机制主要为： (1) 抗磷脂综合征：抗磷脂综合征是一种自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗体， APA 可抑制蛋白 C 的活化或抑制 APC 的活性及使蛋白 S 减少等作用，因而产生 APC 抵抗。 (2)FV 基因突变产生的 APC 抵抗：现认为， APC 灭活 FV a 的机制是： APC 与 FV a 轻链结合，分解 FV a 重链的 506 、 306 、 679 三个位点上的精氨酸 (Arg) ，而使其灭活。同时，被 APC 分解的 FVa 作为一种辅助因子也参与 APC 对 F V a 的分解。因此， FV 具有凝血作用的同时，由于促进了 APC 分解 F V a
8、 也发挥着抗凝作用。 当 FV 基因核苷酸序列第 1691 位上的鸟嘌呤 (G) 变为腺嘌呤 (A)(G 1691A ) 时，则所编码的蛋白质 506 位上的精氨酸被置换为谷氨酰胺，这一变化不仅使 FV a 对 APC 的分解产生抵抗，也同时使 F a 对 A PC 的分解产生抵抗。同样 FV 分子 306 位上的精氨酸被苏氨酸 (Thr) 置换 (Arg306Thr) 也可产生 APC 抵抗。 APC 抵抗可使抗凝活性明显降低，而 FVa 、 F V a 的促凝活性明显增强，导致血栓形成倾向。 此外，因为蛋白 S 作为 APC 的辅酶，可促进 APC 清除凝血酶原激活物中的 FX a ，发挥
9、抗凝作用。蛋白 S 缺乏也可产生 APC 抵抗；而抗 PC 抗体当然也可产生 APC 抵抗。 5 简述凝血酶激活的纤溶抑制物 (TAFI) 抑制纤溶过程的机制。TAFI 抑制纤溶的机制： TAFI 抑制纤溶的机制目前认为，凝血发生后，纤维蛋白原变成纤维蛋白。部分被降解的纤维蛋白分子中 C 末端赖氨酸残基可以和纤溶酶原的赖氨酸结合位点结合，同时并与 tPA 结合为 tPA 一纤维蛋白一纤溶酶原复合物，其中 tPA 分解纤溶酶原产生纤溶酶。与纤维蛋白结合的纤溶酶可不被 一巨球蛋白等灭活；另一方面产生的纤溶酶可再降解纤维蛋白使其产生新的 C 末端赖氨酸残基，形成更多的 tPA 一纤维蛋白一纤溶酶原复
10、合物，使纤溶酶的产生进一步增多，形成正反馈。而激活的 TAFI 可降解纤维蛋白的 C 末端赖氨酸残基，从而使 tPA 一纤维蛋白一纤溶酶原复合物形成减少，限制了纤溶酶的产生。虽然血浆中凝血酶可激活 TAFI ，但效率较低，而如果凝血酶与 TM 、 TAFI 结合为凝血酶一 TM TAFI 复合物则可使凝血酶对 TAFI 的激活作用增加 1250 倍。这一结果提示：激活 TAFI 的是凝血酶一 TM 复合物；而且 TAFI 的活化主要发生在纤维蛋白凝块内或表面。因此，有望应用 TAFI 的抑制物，如羧肽酶抑制物 (CPI) 治疗血栓病时，即可提高溶栓效果，又不会引起出血倾向。为临床治疗血栓性疾病
11、提供新途径。 6 简述组织因子途径抑制物使 F a TF 失去活性的机制。组织因子途径抑制物是由 276 个氨基酸残基构成的糖蛋白。是十分重要的 F a 抑制物。血浆中有游离型和与脂蛋白结合的 TFPI ，一般认为体内起抗凝作用的是游离型 TFPI 。 TFPI 主要由血管内皮细胞合成。肝素刺激可使血浆中 TFPI 明显增多，这可能是肝素刺激后，原与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素或葡氨聚糖结合的 TFPI 释放入血所致。 TFPI 的抗凝作用通过二步完成。首先是 TFPI 的 K2 区 ( 第二个 Kunitz 区 ) 的精氨酸残基与 FX a 结合成 FX a-TFPI 复合物，并抑制 FX
12、 a 的活性；然后 F a TF 中 a 再与复合物中 TFPl 的 K1 区的丝氨酸残基结合为 FX a-TFPI F a TF 四合体，从而使矿 TF 失去活性。 7 简述 TM PC 系统的抗凝机制。TM PC 系统是血管内皮细胞的重要抗凝机制之一。血栓调节蛋白是内皮细胞膜上凝血酶受体之一。可与凝血酶可逆性结合。结合后的凝血酶其促凝血活性，如激活血小板的 能力、促进纤维蛋白形成的能力及激活 FV 、 FN 的能力等均明显降低或丧失，却大大加强了其激活蛋白 C 的作用。在肝脏合成的，以酶原形式存在于血液中的蛋白 C 可被凝血酶特定地从其高分子链的 N 一末端将其分解成为一个由 12 个氨基
13、酸组成的活性多肽，即激活的蛋白 C(APC) 。 APC 可水解 FVa 、 F V a ，使其灭活。既阻碍了由 F V a 和 F a 组成的 FX 因子激活物；也阻碍了由 FV a 和 FX a 组成的凝血酶原激活物的形成。此外， APC 还有限制 FX a 与血小板的结合；使纤溶酶原激活物抑制物灭活；使纤溶酶原激活物释放等抗凝作用。 APC 的这一作用可被另一存在于血管内皮细胞或血小板膜上的蛋白质一蛋白 S 的协同。蛋白 S 可促进 APC 清除凝血酶原激活物中的 X a 因子等。目前认为，蛋白 S 是作为 APC 的辅酶而起作用的。因此， TM 是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝
14、血抑制因子，而这一作用主要是通过激活蛋白 C 来实现的。 1 简述细胞凋亡的形态学改变。细胞凋亡的形态学改变有：胞膜空泡化、细胞固缩、出芽、染色质边集，特征性形态学改变是出现凋亡小体。2 简述钙稳态失衡引起细胞凋亡的机制。钙稳态失衡引起细胞凋亡的机制：激活 Ca 2+ Mg 2+ 依赖的核酸内切酶；激活谷氨酰胺转移酶；激活核转录因子；舒展 DNA 链，暴露核小体的连接区。3 简述 Bcl-2 及 P53 对细胞凋亡的作用及其机制。Bcl-2 的作用是抑制凋亡。机制：直接抗氧化；抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质；抑制促凋亡调节蛋白 Bax 、 Bak 的细胞毒作用；抑制凋亡蛋白酶的激活；维持细胞钙稳
15、态。P53 的作用是促进凋亡。机制：野生型 P53 在细胞周期的 G 1 期发挥检查点的功能，负责检查染色体 DNA 是否有损伤，一旦发现有缺陷就刺激 cIP 的表达，阻止细胞进入细胞周期，并启动 DNA 修复机制；如果修复失败， P53 则启动细胞凋亡机制。4 简述细胞凋亡的生化改变。细胞凋亡的生化改变包括： DNA 片段化；内源性核酸内切酶激活及其作用；凋亡蛋白酶激活及其作用。5 为什么 P53 有分子警察的美誉 ?野生型 P53 在细胞周期的 G 。期发挥检查点的功能，负责检查染色体 DNA 是否有损伤，一旦发现有缺陷就刺激 cIP 的表达，阻止细胞进入细胞周期，并启动 DNA 修复机制；如果修复失败， P53 则启动细胞凋亡机制。因此 P53 有“分子警察”的美誉。6 试述氧化应激引起细胞凋亡的可能机制。氧化应激引起细胞凋亡的可能机制有：激活 P53 基因；活化聚 ADP 核糖转移酶；膜脂质过氧化损伤；激活 Ca 2+ Mg 2+ 依赖的核酸内切酶；抑制转录因子 NF-kB 和 AP-l ；钙超载。7 细胞凋亡与坏死有哪些不同 ?细胞凋亡与坏死的区别主要体现在：细胞凋亡是一个主动的过程，有新蛋白的合成且耗能；细胞坏死则是一个被动的过程，无新蛋白的合成且不耗能；细胞凋亡时， DNA 片段化，电泳呈“梯”状；细胞坏死时， DNA 弥散
