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1、认知障碍疾病的辅助检查 痴呆与认知障碍 实用总结选择适当辅助检查:可有效辅助诊断及鉴别诊断、监测疾病进程。认知障碍辅助检查内容包括:体液检查、组织病理基因、影像学检查、电生理检查。(辅助检查一般包括:评估量表/体液/组织病理及基因监测/影像学/电生理及其它生理功能检查)推荐:血、尿液的标志物检测仍处于探索阶段,不作为痴呆与认知障碍临床诊断常规检查。(血液检测一般包括:血液及凝血项目/血清生化/血清免疫/维生素及微量元素/重金属及毒物及药物/代谢内分泌/感染相关项目/基因及核酸检测)推荐:推荐脑脊液检查为痴呆者常规检查。对拟诊AD者推荐进行CSF T-tau、P-tau181和A1-42检测。对
2、快速进展的痴呆患者推荐进行CSF 14-3-3蛋白、自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤相关抗体检测。推荐:传统CT难以准确显示海马结构,诊断痴呆特异度并不高,主要用于疑似痴呆的筛查检查。(影像检查包括:CT/核磁/功能影像)推荐:MRI是进行痴呆诊断和鉴别诊断的常规检查;对痴呆疾病进行随访检查,MRI有助于判别疾病预后和药物疗效。推荐:功能影像不作为痴呆常规诊断检查,但对临床可疑患者可选用SPECT和PET检查以提高诊断的准确率。推荐:EEG(脑电图)对于鉴别正常老化和痴呆、或不同类型的痴呆具有一定辅助诊断价值。定量脑电图(QEEG)、诱发电位和事件相关电位对于鉴别不同类型的痴呆有一定帮助。对于疑诊克
3、-雅病(CJD)者,应该进行EEG检查。推荐:有明确痴呆家族史的痴呆患者应进行基因检测以帮助诊断。对有明确痴呆家族史的个体尽早进行基因检测以明确是否携带致病基因,利于早期干预。ApoE4基因型检测可用于MCI患者危险分层,预测其向AD转化的风险。基因诊断应该在专业的、有资质的检测机构进行,以确保检测的准确性。据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高检出率。靶向捕获二代测序具有高通量、准确性好、阳性率高等特点,已在临床逐渐应用。候选基因检测阴性可据情况考虑全基因或全外显子测序。推荐:对于临床上罕见的痴呆类型,无法用非创伤性技术手段明确诊断时可以采用病理活检。出现痴呆或认知功能损害,可以选择嗅觉黏膜
4、作为活检部位。一:体液检测:血液、尿液、脑脊液。以阿尔茨海默病(AD)为例,一个理想生物学标志物应满足以下标准:反映AD中枢神经系统病理生理的基本特点,且经过尸检神经病理证实;具有高敏感度和特异度(均80%以上);对于早期AD诊断同样有效,并能确认AD的严重程度指导治疗;(4)高度可靠、非侵入性、易于检查、价格低廉。1:血液检测(一般包括:血液及凝血项目/血清生化/血清免疫/维生素及微量元素/重金属及毒物及药物/代谢内分泌/感染相关项目/基因及核酸检测)认知障碍疾病病因诊断相关血液检测指标:认知功能下降可能与脑部疾病和感染、代谢、中毒等全身疾病相关,需检测:全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能、
5、甲状旁腺功能、电解质、血糖、叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、红细胞沉降率、HIV与梅毒螺旋体抗体、重金属及药物或毒物检测、肿瘤标志物、副肿瘤抗体、免疫全套,以及其他代谢和内分泌系统疾病。(副肿瘤综合征PNS:恶性肿瘤产生远隔效应导致中枢神经、周围神经、神经肌肉接头处或肌肉病变。肿瘤诱发出现的与神经抗原相关的抗体即副肿瘤神经抗体。这些抗体有助于诊断PNS并揭示隐匿发生的恶性肿瘤)。AD诊断相关血液标志物:糖原合成酶激酶-3(GSK3):AD发病中起重要作用,在早期AD患者中水平明显升高。淀粉样前体蛋白(APP) 130110比率:血小板中也存在与脑内相同的裂解淀粉样前体蛋白(APP)的酶,由此
6、产生少量-淀粉样蛋白(A)多肽。AD和轻度认知障碍(MCI)者血小板APP高分子量(相对分子质量120 000130 000)与低分子质量(相对分子质量110 000)的比值减低,但在其他痴呆中无类似改变。其检测的敏感度和特异度达到80%95%,而且低APP 130110比率与AD的严重程度和进展相关。胆碱酯酶抑制剂治疗后AD患者APP 130110比率正常化,提示其可能作为疗效判定的指标。-淀粉样蛋白(A):血浆中A是AD患者一个重要的体液指标。家族性AD患者中血浆总A或A42水平增高。散发性AD患者在初始阶段,血浆A42水平较正常人增高,但随着时间的进展,在AD患者出现明显的认知功能障碍时
7、血浆A42水平及A42/A40比值均下降,提示血浆A测定水平虽然尚不能用于诊断,但根据其随时间的变化,可以辅助评估AD的进展和监测疗效。其他与AD相关血液标志物:血浆蛋白酶C1抑制剂、胰腺激素原和纤维蛋白原链的特异度较高。此外,血清中的C反应蛋白、抗胰凝乳蛋白酶、巨球蛋白、白介素和同型半胱氨酸等与炎症反应相关的标志物被认为可能是潜在的AD标志物。与脂质代谢相关的低甘油磷脂(细胞膜完整性破坏引起)和鞘磷脂,低24-脱氢胆固醇,高神经酰胺/神经鞘磷脂比值和脂质过氧化代谢异常也是AD潜在标志物。2:尿液检测:认知障碍疾病相关尿液检测:首次就诊尿液检测查找病因或伴随疾病:尿糖、尿液酸碱度、激素代谢产物
8、、尿磷、尿钙、药物或毒物检测、重金属浓度检测等,血同型半胱氨酸明显升高时需查尿同型半胱氨酸及血尿氨基酸,以排除甲基丙二酸血症(染色体遗传病,婴儿期发病,早期限制蛋白质摄入量,减少甲基丙二酸前体氨基酸摄入。部分病例补充大量维生素B12有效后据临床及血生化调整B12剂量)。AD诊断相关尿液标志物:AD者的AD7C神经丝蛋白(NTP)与健康对照组比较差异有统计学意义,其敏感度和特异度都很高,但尚未通过FDA批准。推荐:血、尿液的标志物检测仍处于探索阶段,不作为痴呆与认知障碍临床诊断常规检查。3:脑脊液检测:认知障碍疾病诊断相关脑脊液检测指标:对血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者需行脑脊液(CSF)细胞计
9、数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析检测。对疑似自身免疫性脑炎者应完善CSF自身免疫性脑炎抗体的检测。对疑似副肿瘤综合征者应完善CSF副肿瘤抗体的检测。一些特殊蛋白,如A、总Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白、14-3-3蛋白的检测,有助于了解痴呆病因,并一定程度上有助于鉴别不同痴呆亚型。AD诊断相关的脑脊液标志物:为准确诊断AD,在结合其他评估基础上(病史、神经心理学评估和常规影像学检查排除继发性原因),至少应分析4种CSF生物标志物(A42、A42:A40、T-tau和P-tau181)。(1)淀粉样蛋白(A)聚集形成寡聚体、纤维和斑块是AD核心的分子病理机制,CSF淀粉样蛋白相关生物标志物包括A4
10、2和A40:散发性AD者中CSF A42水平明显下降,在MCI者中通过检测CSF A42诊断AD的平均特异度是64%,敏感度是81%。CSF A42:A40比值相较于A42降低能更显著地反映AD的病理变化。CSF A42:A40用于诊断AD的敏感度为64%88%,而特异度为70%78%。用CSF A42鉴别AD和非AD痴呆时,平均特异度是75%,敏感度是63%。可能的解释是,中枢神经系统的其他神经退行性疾病和非退行性疾病也可以导致其显著下降,如路易体痴呆(DLB)、克-雅病(CJD)、多系统萎缩(MSA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)等。(2)脑脊液Tau蛋白增多反映了AD患者大脑中的轴索退行性变
11、和神经纤维缠结的改变,释放了相关Tau蛋白至CSF中。在AD患者中,CSF T-tau的含量显著增加约300%,其敏感度和特异度达到80%90%。但当与其他神经退行性疾病如额颞叶痴呆(FTD)或血管性痴呆(VaD)相比时,检测AD患者CSF T-tau的水平其特异度只有50%60%。事实上,T-tau是从整体上反映了大脑皮质轴索的损害,在DLB、卒中、脑创伤和CJD患者中也可见。T-Tau极度升高提示克-雅病(CJD)可能,CJD CSF中T-tau含量常高于AD,联合14-3-3蛋白检测,对CJD敏感度可达96%,特异度达84%。相比于T-tau,CSF P-tau的升高更能反映AD的病理生
12、理改变,P-tau水平升高特异地提示脑内有神经纤维缠结形成。P-tau181可以用来鉴别AD与FTD、DLB、VaD和抑郁等。由于AD源性MCI初期患者脑脊液P-tau的显著增高,因而P-tau可以作为该类疾病的早期标志物。注:4个脑脊液生物标志物A42、A42:A40、T-tau和P-tau181至关重要,如果3个CSF生物标志物都异常,高度提示CSF的改变是由AD引起的。当3个关键生物标志物的CSF浓度都在正常范围内时,基本可以暂时排除AD。联合应用A42和Tau预测MCI患者转换为AD的准确性已经达到80%以上。在临床工作中可出现非典型的情况,如CSF仅表现为A42减低和(或)低比值A4
13、2:A40,而T-tau和P-tau181是正常的,这种结果提示处于AD病理进程中间阶段的可能性。相较外周生物标志物CSF虽可更直接反映颅内与AD相关生化改变,但CSF从抽取到检测各个环节都能对结果产生误差和偏倚,故全球各个实验室A42、A40等结果阈值不同。此外,AD是一个从认知功能正常到痴呆一个逐渐发展过程,因此AD的生物标志物沿着特定曲线随着时间变化,患者在达到CSF截点前可能需数年时间,故对临床前期AD者当症状与CSF结果不符时,诊断要谨慎。推荐:推荐脑脊液检查为痴呆者常规检查。对拟诊AD者推荐进行CSF T-tau、P-tau181和A1-42检测。对快速进展的痴呆患者推荐进行CSF
14、 14-3-3蛋白、自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤相关抗体检测。二:影像学检查:1:头颅CT:主要用于排除其他可治疗性疾病所致痴呆,如肿瘤、血肿及脑积水等,对VaD的诊断辅助作用更为明显。AD患者头颅CT可见:脑萎缩,AD患者的脑萎缩改变主要在颞叶、脑白质及脑灰质。颞叶(内侧颞叶)萎缩表现为颞叶脑沟增多、加深,颞中回变窄,鞍上池和环池增宽、侧脑室颞角扩大;脑白质萎缩显示第三脑室和侧脑室体部增宽;脑灰质普遍萎缩,可见双侧大脑半球脑沟增多、加深和脑裂增宽。推荐:传统CT难以准确显示海马结构,诊断痴呆特异度并不高,主要用于疑似痴呆的筛查检查。2:头颅MRI:诊断痴呆必需的头颅磁共振(MRI)序列包括:3
15、D-T1加权像、T2加权像、液体翻转成像(FLAIR)、T2梯度回波序列。如没有3D-T1加权像,可行冠状位的T1替代。MRI可显示内侧颞叶、海马等关键部位的萎缩。弥散加权成像技术(DWI)和T1增强可用于炎症、肿瘤导致痴呆患者的诊断和鉴别,如DWI显示血管性痴呆中的新发梗死灶,克-雅病(CJD)患者皮质和纹状体的异常。T1增强可显示年轻患者可能存在的感染(如单纯疱疹病毒性脑炎)或是炎症改变(血管炎、结节病和多发性硬化)等病因。(1)阿尔茨海默病目前MRI应用于AD的诊断主要检查技术有:结构核磁(structural MRI findings,sMRI),功能核磁(functional MRI
16、, fMRI),和弥散加权成像技术(DWI)。结构核磁:结构核磁首先是除外可治疾病,如脑肿瘤、正常颅压脑积水,再次是显示AD相关的特异结构的改变。内侧颞叶,尤其是海马和内嗅皮质改变是结构核磁有关AD研究最经典的发现。海马容积缩小常作为AD诊断和判断疾病进展的指标之一,但不是最为敏感的影像标志物,因为在精神分裂症和抑郁症中也可有类似表现。67%100%轻度AD患者有海马萎缩,其对轻中度AD诊断的敏感度及特异度为85%和88%。在7T的磁场中,早期AD患者的海马CA1区顶部的神经纤维网和辐射层/腔隙层的分子结构受累。辐射层的变薄在APOE 4携带者中更明显,辐射层变薄提示转化为AD的风险增加。AD患者的内嗅皮质、小脑下脚、CA1、CA1-2和全