儿科药物概览

儿科药物概览 一、 儿科药物概览 儿科药物指应用于儿童患病所使用的药物，包括专门针对儿童的专用药品或药品说明书中标明儿童使用用法的药品。我国对于儿童的概念通常是指0-14岁的未成年人。根据国家统计局数据，2017年我国儿童人口数量为2．33亿人，人口占比为16．8%。 较之于成年人，儿童免疫力较弱，更容易感染疾病。同时，由于儿童的机体尚未发育成熟，与成人在生理上具有显著不同，肝肾功能对药物的代谢能力和不良反应耐受性与成年人存在明显的差异。因此，临床用药时应充分、全面、谨慎考虑儿童的生理特点，不适合直接使用成人用药。 二、 市场竞争激烈 目前，我国创新药企靶点同质化明显，热门靶点竞争激烈，行业的现有竞争者不断加强技术研发，丰富肿瘤产品线，对药企发展提出了更高的要求。未来，具有开发、临床、商业化一体化优势的创新药企将脱颖而出。 随着中国医药企业实力的提升，跨国企业对中国市场越来越重视，加大投入和探索，出现了越来越多的跨国企业和中国企业合作的案例。合作方式呈现双向的交流，一方面很多中国企业到海外收购创新产品，引入中国进行开发；另一方面有些跨国企业把成熟品牌剥离，交由本土企业来推动市场销售，有些跨国企业则从中国企业购入或获得产品授权，完善自己的产品线。 中国的CMO/CDMO产业虽然发展较晚，但发展速度快，开始形成涵盖原料药、化学制剂以及生物药的CMO/CDMO产业平台，国内龙头CMO/CDMO企业也陆续成为跨国制药企业和国内制药企业的战略供应商。 MAH制度的落地使得医药企业特别是新药研发企业可以以药品上市许可持有人的身份选择自产或者委托生产，有利于提高资源配置效率，促进了医药行业专业化分工，未来医药产业生态和产业结构将发生巨大变化。 三、 院内外医保支付持续改革，赋能医保基金科学高效使用 除了目前已形成动态调整机制的、每年一度的国家医保药品目录调整外，2021年最值得关注一件医保大事就是11月国家医保局发布的《DRG/DIP支付方式改革3年行动计划》。DRG/DIP支付方式改革试水2年，从政策到技术规范都做出深入的试点探索。《计划》的出台，表明支付方式改革在全国层面正式铺开，医保局也对未来发展目标做出明确规划，即在2024年底前将基本实现全国地区、机构、病种、基金全面覆盖。 DRG/DIP支付方式本质上都是将临床过程同质、资源消耗相近的病例分组付费，以实现医、患、保三方共赢的改革目标。通常DRGs分组会先形成主要诊断大类（MDC），再根据治疗手段划分核心疾病诊断相关组（ADRG）和细分DRGs，再进行各系数及指标计算和费用结算。而DIP分组通过计算机将疾病诊断和治疗方式作为分组的两个维度来自动完成，形成主目录及辅助目录后进行权重计算及费用结算。 除医保支付方式改革外，2021年医保谈判药品双通道管理机制和长期处方管理规范（试行）的出台，从医保基金支付可及性层面赋能药品院外市场进一步发展。两者所关注的重点不同，双通道政策关注院外新药好药的可及性提升，而长处方政策则重点提升慢病患者院外一般常用药品的购买可及性。 2018年，港交所上市制度的改革给诸多拟上市企业提供了赴港上市的机会和可能。18A条款指出，港交所接受同股不同权企业上市，并允许尚未盈利或者没有收入的生物科技公司来中国香港上市。此外，2019年6月13日，科创板正式开板，上市标准灵活，允许未盈利企业上市。这些变化对二级市场医药企业发展起到重要推动作用。可以看到自2018年起在各证券交易所IPO上市的企业数量快速增长，到2020年达高峰36家。但二级市场的急剧发展带来的问题也不可忽视，2021年上市药企中，四成以上出现破发，可谓触目惊心。另一方面，2021年已上市药企的二级市场表现甚至可以用惨不忍睹来形容。恒生沪深港通生物科技50指数从2021年初的7500点高位，到2022年3月1日时降幅达30%，期间最大降幅甚至达40%以上。生物医药指数的大幅回调，提示二级市场进入资本寒冬。这与集采对利润泡沫的打破、创新药研发指导方向的出台以及市场对于Licensein模式态度转变密不可分。 最后，近年间绝对不能忽视的就是新冠感染问题。与2020年防疫初期多依靠物理隔离、疫苗预防及对症治疗为主不同的是，2021年大量新产品的上市以及对新冠诊疗模式的探索，目前已基本形成了防治结合、多种治疗方法应用的相对完善的诊疗体系。其中小分子口服药和中和抗体列入新冠诊疗指南，更标志着感染阳性患者的抗病毒治疗有了更多更有效的选择。疫苗、小分子药物和中和抗体在新冠感染的不同阶段有潜在不同的作用，三管齐下的组合，有望在未来扮演更重要的防治作用。 自2020年底北京生物新冠疫苗产品上市以来，目前国内共有7款已获批疫苗产品，技术类型涵盖了灭活疫苗、病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗等多类。尽管现阶段疫苗接种剂次超32亿次、覆盖人数超12亿人，但仍存在病毒不断变异、现有疫苗防护效果有限的问题。mRNA疫苗依托其研发速度快、生产周期短且保护效果理想的特点，未来可能成为新冠感染预防的新武器。 中和抗体通过防止病毒与细胞表面受体结合而阻止病毒对细胞的感染，作用机制与小分子药物不同。目前中国仅腾盛博药旗下的联合治疗药物（安巴韦单抗+罗米司韦单抗）获批。尽管对已发现毒株治疗效果相对良好，但中和抗体同样面临病毒变异、表面受体随之突变、导致疗效大幅下降的问题。未来中和抗体研发的两个重要方向中，已有多家企业布局鸡尾酒联合疗法以应对突变毒株所带来的疗效下降，但长期来看，发现相对保守的靶点、研发出更广谱、更高效的中和抗体也许才是治本之道。 四、 产业政策变革，迎来创新时代 从政策端看，医疗、医保、医药联动改革不断深化，前有国家展开集中采购和药价谈判、抗癌药纳入医保、医保严格控费，让更多的医保资源可覆盖到创新药。后有一致性评价全面铺开、新药审评审批加速、药品上市许可持有人制度的进一步推进等，行业政策密集出台，行业结构性调整拉开帷幕。随着医改的深入推进，行业面临洗牌，拥有核心竞争力的药企迎来了发展机遇，创新成为发展主旋律。 从2017年开始，国家药品监督管理局加速新药审评审批，2021年和2020年NMPA批准的新药数量分别在60和50款左右，其中国产新药占比约为40%，无论从获批数量还是本土企业获批数量来看，都远超前几年。新药涉及的种类仍以肿瘤药居多，占比约为40%。这些产品的上市大大丰富了癌症治疗的选择，也说明了我国鼓励和引导创新药政策取得的成效。 2021年11月，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，从患者需求的角度出发，落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，促进抗肿瘤药科学有序地开发，推动医药创新迈上新台阶。 中国本土以自主研发创新产品的生物医药企业的发展方向愈加明确，需要积极开发能优化其自身产品管线的创新产品，临床疗效同质化产品的竞争将从市场阶段前置到临床阶段，本土药企创新研发水平有望在磨炼中提升，中国药物研发将进阶为更加开放的创新阶段。 五、 一致性评价过评数量下降，头部企业集中度提升 一致性评价自2016年启动以来，进展迅速，由于其作为集采入场券的属性，一致性评价可谓仿制药企兵家必争之地。转眼近6年过去，一致性评价主要品种开展进度已超过7成。而2021年Q2以来，申请一致性评价通过及视同申请一致性评价通过的数量出现明显下滑，也标志着仿制药一致性评价迎来转折点。未来随注射剂一致性评价大量通过后，存量仿制药一致性评价将逐渐降温。 现阶段仿制药开发存在同质化竞争激烈、产品重复严重的现象。由下左图可知，目前通过一致性评价企业数量≥3家的产品中，7成以上过评企业数量要大于等于4家，近四分之一产品过评企业数达10家以上，更是有部分药品过评企业数量甚至可达50家以上。由此带来的资源浪费以及集采时带来的过度竞争势必带来其他潜在问题。头部仿制药企市占率集采以来提升明显，由于其企业体量、营销能力、批文数量等相较中小企业规模优势明显，未来仿制药市场集中度存在提升趋势，大厂优势将进一步凸显。因此，不同仿制药企业也在探索各异的转型道路。大厂基于其公司体量及销售规模优势、资金相对充足，不少仿制药大厂开始探索通过广泛合作布局创新药产品的转型道路。从2017到2021年，头部仿制药企所进行的创新药产品或平台交易数量逐年提升，2021年达30起之多，其中不乏上亿美元的重磅交易。而相对体量较小的中小型仿制药企，则可以探索改良型新药布局，2类改良型新药的临床申请和上市申请数量在2021年有明显提升，在这些过去主要由成熟产品主导的治疗领域探索特定的改良新药机会或成为新一轮差异性布局方向点。 自上世纪60年代发现mRNA以及本世纪初多家MNC及Biotech开始布局mRNA技术以来，mRNA产品终于在新冠疫情催化下正式实现了商业化。作为mRNA技术首个商业转化的产品，mRNA疫苗具有以下三个最重要的优势：1．mRNA可在短时间内大量扩增，具有快速、廉价和可大量生产的潜力；2．不需要操作具有感染性的病毒，不会整合至宿主细胞基因组内，安全性更佳；3．mRNA是最小的遗传载体，可以在细胞质中快速摄取和表达，从而实现有效体内递送，有效解决了DNA疫苗免疫差问题。 目前全球及国内对于mRNA技术的产品开发均集中在新冠感染领域，其次是肿瘤领域，此外在流感、RSV感染和HIV感染领域也有一定研发布局。从研发阶段来看，全球mRNA药物中，近4成处于临床前阶段，而国内相较全球研发阶段则处于更早期，近7成没有进入临床试验阶段。此外，国内对于mRNA技术的研发中，9成以上均是mRNA疫苗产品。 目前国内布局mRNA技术的top企业均集中在疫苗产品研发。以沃森生物、艾美疫苗、本导基因为代表的企业mRNA产品管线丰富，正在被资本青睐，并已完成多轮较大数额的融资。近年来，细胞疗法产品研发热度日益提升，国内细胞疗法临床试验登记数量也自2016年以来迎来迅猛增长，2021年临床登记数量近200条。但从研发整体阶段及靶点分布来看，也存在整体研发处于相对早期、临床前管线占比近6成，且靶点过度集中在CD19和BCMA等热门靶点的问题，未来可能面临激烈的同赛道竞争。 与细胞疗法研发火热相匹配或协同发展的是国内细胞疗法相关的监管政策。从最早2009年首次提及细胞治疗技术至今，已经历政策萌芽期、探索期和规范期三个典型阶段。2021年5月，国办发文的《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，更是将包括细胞药物在内的多种医疗产品纳入新时期监管科学发展的重大战略。2021年，两款本土企业自主研发的细胞疗法率先在国内实现上市，均用于治疗二线或以上复发/难治性LBCL成人患者。 尽管两款细胞疗法获批具有里程碑式意义，但上市后的患者可及和商业化销售对企业而言亦是重要课题。由于细胞疗法定价高昂的特点，企业想通过类似其他创新药实现基本医保谈判准入的难度极大，尽管去年复星凯特进行了尝试，但仍以失败告终。因此现阶段，可通过相对普适性的惠民保或保障水平更高的其他商业保险实现患者可及。两家企业均在惠民保准入上进行了广泛的尝试和探索。 大分子药物靶点相对局限，可开发成药靶点相对稀缺，因此在单抗药物开发基础上，逐渐衍生出了ADC、双抗等大分子迭代开发方向。以ADC为基石的技术也逐渐分化出抗体与其他各类分子的组合方向，而双抗概念的进化则衍生出三抗甚至多抗药物的开发。现阶段全球双抗及ADC药物的开发整体处于相对早期的阶段，临床前管线占比一半以上。而国内对于这两类技术的布局也呈现出十分火热的趋势，ADC和双抗近五年IND数量以平均每年52%和108%的增速迅猛增长。而在小分子研发迭代方面，则不得不提PROTAC技术。PROTAC技术的兴起与突破是小分子药物研发的又一革命性进展，该技术以其可靶向传统不可成药蛋白的独特优势而备受业界关注，该技术其实在2020年就已成为业内关注热点，医药魔方也在去年针对该热点有过多篇媒体文章或直播的解读。2021年再次提及该点，一个原因是该技术同样基于其基本原理衍生出包括LYTAC在内的多