高危肾癌切除术后治疗方法探讨

高危肾癌切除术后治疗方法探讨高危肾癌切除术后治疗方法探讨福建省立医院泌尿外科叶烈夫高危肾癌切除术后治疗方法探讨第1页第一部分肾癌术后辅助治疗必要性高危肾癌切除术后治疗方法探讨第2页RCC治疗概况治疗概况JOHN S.LAM,et al.BJU INTERNATIONAL;96,483488.致死率最高（mostlethal）泌尿系统肿瘤（死亡率10万人/年）不足或局部晚期占70%（可手术治疗）高危肾癌切除术后治疗方法探讨第3页远处转移患者预后远处转移患者预后发生转移患者1年生存率为50%,5年生存率为0%10%,10年生存率为0%5%。晚期肾癌5年生存率从7.3%（1992-1995）提升到11.1%（-）。SEER高危肾癌切除术后治疗方法探讨第4页RCC术后预后预测原因术后预后预测原因解剖学解剖学 肿瘤大小肿瘤大小肾周脂肪累及肾周脂肪累及肾上腺累及肾上腺累及远处转移远处转移静脉癌栓静脉癌栓淋巴结受累淋巴结受累组织学组织学Fuhrman分级分级肉瘤样改变肉瘤样改变微血管侵犯微血管侵犯肿瘤组织学坏死肿瘤组织学坏死集合系统累及集合系统累及亚型？亚型？临临 床床体能状态体能状态局部症状局部症状 恶病质相关症状恶病质相关症状 血小板增多血小板增多 LDHCaShuch BM,et al.Semin Oncol.;33:563-575.准确选择高危患者，最大化治疗获益准确选择高危患者，最大化治疗获益分子水平分子水平CAIX，VEGFK i-67，P53Surv ivin、PTEN VimentinEphA2 高危肾癌切除术后治疗方法探讨第5页不足和局部不足和局部进展性进展性肾癌多原因预后评分系统肾癌多原因预后评分系统单个原因进行预后评估可靠性及准确性偏低，将肾癌预后相关多原因综合分析可显著提升预测准确性，结合分子标志物预后分析系统是肾癌预后分析发展趋势。当前，主要多原因预后评分系统包含：1.UISS评分系统（UCLA）2.SSIGN评分系统（MayoClinic）3.Kattan评分系统（MSKCC）4.Karakiewicz评分系统（Europe）高危肾癌切除术后治疗方法探讨第6页UCLA 整合分期系统（整合分期系统（UISS）Amnon Zisman,et al.J Clin Oncol;19:1649-1657.风险风险UISS1997 TNM 分期分期Fuhrman 分级分级ECOG PS2年生存率年生存率5年生存率年生存率低危低危II1，2096%94%中危中危III1，2189%67%I3，4任何任何II任何任何任何任何III任何任何0III11高危高危IIIIII2，4166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-31VIV419%0高危肾癌切除术后治疗方法探讨第7页SSIGN评分系统评分系统Stage Size Grade and Necrosis特征特征得分得分(CSS)T分期分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期分期pNxpN0pN1pN20022M分期分期pM0pM104肿瘤大小肿瘤大小(cm)101002Fuhrman分级分级12340013坏死坏死无无有有01Igor Frank,et al.The Journal Of Urology.;168,23952400.高危肾癌切除术后治疗方法探讨第8页RCC根治术后无转移生存时间根治术后无转移生存时间评评分分 02评评分分 35评评分分6100806040200无无转移生存转移生存012345678910低低危危中中危危高高危危至至转移或末次随访时间（年）转移或末次随访时间（年）高危肾癌切除术后治疗方法探讨第9页肾癌术后转移发生率肾癌术后转移发生率Risk group Year1 Year3 Year5 Year10Low 0.5 2.1 2.9 7.5Intermediate 9.6 20.2 26.2 35.7High 42.3 62.9 68.8 76.4高危肾癌切除术后治疗方法探讨第10页多原因预后预测模型准确性仍有限。NCCN、EAU并未将Kattan、UISS、SSIGN及Karakiewicz评分系统作为常规推荐。但均指出，这些预测模型有利于筛选入组肾癌辅助治疗相关临床试验患者。高危肾癌切除术后治疗方法探讨第11页辅助治疗辅助治疗-YES or NO？*1类类用于选择性患者用于选择性患者用于细胞因子治疗后为用于细胞因子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类类2B类类 3类类未经尤其说明，均为未经尤其说明，均为2A类类NCCN=National Comprehensive Cancer Network一线治疗一线治疗临床试验临床试验或或索拉非尼索拉非尼或或舒尼替尼舒尼替尼*和和最正确支持治疗最正确支持治疗或或大剂量大剂量IL-2肾切除术肾切除术+转移灶切除转移灶切除 或或 减瘤切除术减瘤切除术(如不能切除如不能切除,行一线系统治疗行一线系统治疗)复发复发I/II/III期期手术切除手术切除后续治疗后续治疗临床试验（首选）临床试验（首选）或或索拉非尼索拉非尼或或舒尼替尼舒尼替尼或或IFN或或大剂量大剂量IL-2或或低剂量低剂量IL-2IFN和和最正确支持治疗最正确支持治疗 IV期期(转移性转移性)NCCN肾癌临床实践指南肾癌临床实践指南观察或考虑参加辅助治观察或考虑参加辅助治疗临床试验疗临床试验高危肾癌切除术后治疗方法探讨第12页小小 结结肾癌严重危害人类，发病率仍在快速增加手术是首选治疗方法，但术后复发和转移是影响治疗效果主要问题迫切需要寻找有效术后辅助治疗伎俩，提升肾癌整体治疗效果高危肾癌切除术后治疗方法探讨第13页第二部分靶向药品作用机理及疗效高危肾癌切除术后治疗方法探讨第14页Wilhelm SM,et al.Mol Cancer Ther;7:312940同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼：索拉非尼：Raf/MEK/ERK信号通路信号通路多靶点多激酶抑制剂多靶点多激酶抑制剂高危肾癌切除术后治疗方法探讨第15页索拉非尼治疗晚期肾癌相关研究索拉非尼治疗晚期肾癌相关研究纳入标准纳入标准n组组织织学学/细细胞胞学学确确诊诊为为不不可可切除和切除和/或转移性或转移性 RCCn组织类型为透明细胞型组织类型为透明细胞型n可测量病灶可测量病灶n过去过去8个月里有一次全身治个月里有一次全身治疗失败疗失败nECOG PS 0 或或 1n器官功效良好器官功效良好n无脑转移无脑转移nMSKCC评分为低评分为低/中等风险中等风险多吉美多吉美400 mg bidn=451抚慰剂抚慰剂n=452TARGET研究研究1中位中位PFS中位中位OS24周周17.8月月12周周14.3月月p0.000001p=0.0287随机化（随机化（1:1）N=903v年12月美国FDA同意多吉美用于晚期RCC治疗2v年11月中国SFDA同意多吉美用于晚期RCC治疗v截止当前，多吉美已在全球80多个国家成功用于RCC治疗EscudierB,etal.NENGLJMED.;356(2):125-134.KaneRC,etal.ClinCancerRes.Dec15;12(24):7271-8高危肾癌切除术后治疗方法探讨第16页中位PFS：11.7月无疾病进展生存率入组时间（周）中位OS:24月总生存率生存时间（周）索拉非尼中国晚期肾癌索拉非尼中国晚期肾癌IIT研究研究 共入组62例mRCC,92%为二线或二线以上 可评价病例57例 ORR:21%,CR:1.75%高危肾癌切除术后治疗方法探讨第17页索拉非尼治疗索拉非尼治疗mRCC:上海数据上海数据*.Zhang H,et al.Efficacy of sorafenib on metastatic renal cell carcinoma in Asian patients:results from a multicenter study.BMC Cancer.Jul 21;9:249.病理确诊为期肾细胞癌，n=98总体有效率：24.5疾病控制率：87.8中位PFS：15月中位OS未到达高危肾癌切除术后治疗方法探讨第18页主要疗效指标主要疗效指标 IIT 中国中国(n=57)上海数据上海数据(n=98)TARGETs(n=451)CR1.75%1%3cG250 IV x 24 weeks vs placeboASSURE(NCT00326898)1923All RCCT1b,G3-4T2/T3a-3/T4 G1-4N+Sunitinib vsSorafenib vsPlacebo x 1 yearSORCE(NCT00492258)1656All RCCLeibovich scoreSorafenib x 1 year vsSorafenib x 3 years vs placeboS-TRAC(NCT00375674)720All RCCT3/T4/N+Sunitinib x 1 yearvs placeboPROTECT(NCT01235962)1500T2/G3-4T3/T4/N+Pazopanib x 1 yearvs placebo高危肾癌切除术后治疗方法探讨第36页索拉非尼索拉非尼1年年 抚慰剂抚慰剂 2年年400mg PO bid SORCE 研究研究主要终点：主要终点：DFS次要终点：次要终点：RCC特异性存活率（特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标识物、毒性、生活质量、生物标识物透明细胞或非透明细透明细胞或非透明细胞胞RCC中、高风险中、高风险接收切除术治疗接收切除术治疗PS 0-1Leibovich评分评分 3-11索拉非尼索拉非尼 3年年400mg PO bid SOrafenib versus placebo in patients withResected primary renal CEll carcinomaN=1656n=621n=414n=621抚慰剂抚慰剂 3年年400mg PO bid纳入标准纳入标准(1.5:1.5:1)随机化随机化Naomi B.Haas,et al.Current Oncology Reports,10:245252.UK高危肾癌切除术后治疗方法探讨第37页n=444n=444n=444每每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐周重复治疗，无疾病进展及不可耐受毒性反应情况下连续治疗受毒性反应情况下连续治疗9周期周期索拉非尼索拉非尼 400 mg PO bid 6周周舒尼替尼舒尼替尼 50 mg PO qd 4周周/2周周 抚慰剂抚慰剂 用药用药6周周ASSURE 研究研究主要终点：主要终点：DFS次要终点：次要终点：OS,安全性安全性,分子标识物分子标识物N=1332纳入标准纳入标准pT1b,G3-4;pT2-4;N+,无转无转移移确诊透明细胞或非透明细确诊透明细胞或非透明细胞胞RCC中、高风险或极高风险中、高风险或极高风险既往接收根治术或部分切既往接收根治术或部分切除术除术Adjuvant Sorafenib Sunitinib Unfavorable REnal Cell Carcinoma随随 机机 化化Naomi B.Haas,et al.Current Oncology Reports,10:245252.USACanada高危肾癌切除术后治疗方法探讨第38页S-TRAC研究研究高风险高风险T3 N0-x M0Fuhrman分级分级2PS1或或T4 N0-xFuhrman分级分级 任意任意PS 任意任意或或任意任意T,N1-2Fuhrman分级分级 任意任意PS 任意任意舒尼替尼舒尼替尼 50 mg PO qd 4周周/2周周 1年年抚慰剂抚慰剂 1年年随随 机机 化化Sunitibib Treatment of Renal Adjuvant Cancern=290Naomi B.Haas,et al.Current Oncology Reports,10: