免疫学课件Immune tolerance 2015-04-08

From Janeways Immunobiology,8th edition,2012免疫耐受2015-04-08吕鸣芳免疫耐受的基本概念4免疫耐受（免疫耐受（Immunological Tolerance）是指机体免疫系统接触抗原后导致的特异性免疫无应答性和低应答性。诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（耐受原（Tolerogen）不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。免疫耐受免疫原 vs.耐受原自身耐受缺乏自身耐受针对自身抗原的免疫反应Autoimmunity Autoimmune diseases免疫耐受与免疫缺陷/抑制的区别免疫耐受免疫耐受免疫缺陷免疫缺陷/抑制抑制直接原因直接原因特异性免疫细胞被排除特异性免疫细胞被排除或不能被活化或不能被活化免疫细胞发育缺损或增免疫细胞发育缺损或增殖分化障碍殖分化障碍诱生机制诱生机制免疫系统未成熟，免疫免疫系统未成熟，免疫力减弱，抗原性状改变力减弱，抗原性状改变先天免疫缺损，应用先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物，射线、免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体等抗淋巴细胞抗体等特异性特异性针对特异抗原针对特异抗原无无免疫耐受 vs.免疫应答研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义一、理论方面为阐明免疫应答和免疫调节的机制提供依据二、医学上的应用pI 型超敏反应p自身免疫病p移植排斥反应p肿瘤p慢性感染性疾病一、免疫耐受的形成及表现二、免疫耐受的机制三、免疫耐受与临床医学1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受天然免疫耐受现象不成熟T、B接触自身和外来Ag发生耐受，终生2、后天接触抗原导致的免疫耐受获得性免疫耐受现象T、B因多种因素对原本应答的Ag发生耐受，非终生一、免疫耐受的形成及表现1）Owen的观察1945年，异卵双生牛：血型嵌合体(Chimeras)，皮片移植互不排斥，无关牛皮片排斥。1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受天然免疫耐受现象2）Medawar等的实验证实-实验性免疫耐受1953年，获得性免疫耐受解释：胚胎期接触同种异型Ag诱导免疫耐受的形成,特异性;胚胎期、新生期易诱导耐受;成年期困难得多免疫耐受的特点：耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋巴细胞被排斥、灭活或抑制。未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱导耐受。在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴细胞对外来抗原也可诱导耐受。1）抗原因素2）机体因素2、后天接触抗原导致的免疫耐受1）抗原方面的因素1.抗原的剂量ugT、B细胞免疫耐受的特点18T、B细胞免疫耐受的特点T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，发生快，耐受持续时间长；B细胞耐受所需抗原量大，发生慢，持续时间较短。2.抗原类型及剂型：分子结构简单的小分子抗原，可溶性，易耐受理化性状：非聚合单体蛋白聚合体APC易吞噬,有助于提呈3.抗原免疫的途径：口服易耐受静脉注射腹腔皮肤耐受分离（SplitTolerance）：口服诱导局部粘膜免疫，但致全身耐受。5.抗原表位特点：鸡卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端有能诱导Treg细胞活化的抗原表位，但C端表位则诱导Th活化，去除N端的3个AA可诱导免疫反应。4.抗原持续存在：如没有APC提供共刺激信号，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞，易发生活化后凋亡，导致对自身抗原的特异耐受。221.年龄及发育阶段：与免疫系统的成熟度有关，胚胎期、新生期易耐受；2.生理状态：单独应用抗原不宜诱导成年个体耐受，与免疫抑制措施联合则可诱导耐受；3.遗传背景：某种遗传背景的个体对特定抗原呈先天耐受，可能与其MHC遗传背景有关。2）机体方面的因素1）抗原因素抗原的剂量抗原类型及剂型抗原免疫的途径抗原持续存在抗原表位特点2）机体因素年龄及发育阶段生理状态遗传背景2、后天接触抗原导致的免疫耐受24自我和非我的识别1.发育阶段的淋巴细胞TCR识别抗原产生强信号被删除2.持续高水平抗原导致耐受3.固有免疫的识别系统二、免疫耐受机制251、中枢耐受(CentralTolerance)2、外周耐受(PeripheralTolerance)二、免疫耐受机制中枢耐受总述发生于中枢淋巴器官在发育阶段的淋巴细胞识别抗原后发生细胞凋亡或重编自身反应性的抗原受体胸腺和骨髓1.广泛存在的自身抗原2.组织特异性抗原未成熟淋巴细胞识别自身抗原1.细胞凋亡(clonaldeletionornegativeselection)2.转变成调节性T细胞（CD4+TTreg）3.受体编辑（ImmatureBcellsmaychangetheirreceptor，receptorediting)外周耐受总述1.成熟淋巴细胞失能状态-Anergy，MaturelymphocytesbecomeincapableofrespondingtothatAg2.细胞凋亡-Inducedtodiebyapoptosis3.调节性T细胞的抑制作用-MatureTcellsareactivelysuppressedbyTreg外周耐受1.Backupforcentraltolerance2.SelfAgsareonlyexpressedinperipheraltissues3.Agsareexpressedonlyinadultlife,aftermaturelymphocyteshavebeengenerated29对自身抗原形成的耐受1957年Burnet：细胞克隆选择学说（clonalselectiontheory）自身反应性淋巴细胞克隆在胚胎期接触自身抗原后致程序性死亡而被清除。1）T细胞中枢耐受的建立2）B细胞中枢耐受的建立 1、中枢耐受T 淋巴细胞耐受CD4+T cells are necessary inducer of both cell-mediated and humoral immune responses to proteins.Less is know about peripheral tolerance in CD8+T cells.T cell RepertoireT细胞中枢耐受T细胞在胸腺的发育过程中，强亲和力的自身抗原诱导未成熟T细胞凋亡或发育成调节性T细胞.Deletion(negative selection)of T cells in thymusAffects both Class I and class II MHC-restricted T cellsCD4+,CD8+T cellsMature T cells that leave the thymus are unresponsive to the self antigens that are present in the thymus1.How are immature T cells that recognize these Ags killed?2.What self Ags are present in the thymus?T 细胞正性和负性选择T细胞中枢耐受T细胞在胸腺的发育过程中，强亲和力的抗原诱导未成熟T细胞凋亡或发育成调节性T细胞.Deletion(negative selection)of T cells in thymusAffects both Class I and class II MHC-restricted T cellsCD4+,CD8+T cellsMature T cells that leave the thymus are unresponsive to the self antigens that are present in the thymus1.How are immature T cells that recognize these Ags killed?2.What self Ags are present in the thymus?T细胞的负性选择Immature T cells with high-affinity receptors for self Agsdie by apoptosisTCR signaling in immature T cells Bim activation mitochondrial pathway of apoptosisImmature vs.mature T cells内源性细胞凋亡胸腺中自身抗原的表达The thymus has many circulating and cell-associated proteins that are widely distributed in tissuesThe thymus also has an unusual mechanism for expressing protein Ags that are typically present only in certain peripheral tissuesAIRE(Auto-Immune Regulator)a transcription factor to promote the expression of selected tissue Ags in the thymusAIRE mutationsautoimmune polyendocrine syndromeAIRE-independent mechanisms调节性T细胞（Treg）Some self-reactive CD4+T cells are not deleted but instead differentiate into Treg specific for the Ags.T细胞中枢免疫耐受的形成：在胸腺中发育的未成熟的T细胞通过克隆清除和转变成Treg等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受。B细胞的中枢耐受骨髓中未成熟的B细胞识别自身抗原后或改变其BCR抗原特异性或被克隆清除。Receptor editing:high concentration of self Ags or multivalent Ags in bone marrow strong BCR signaling RAGDeletion4848B细胞中枢免疫耐受的形成：在骨髓中发育的未成熟的B细胞通过受体编辑、克隆清除等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受。501、中枢耐受(CentralTolerance)2、外周耐受(PeripheralTolerance)二、免疫耐受机制T细胞的外周耐受Self-reactive T cells are rendered incapable of responding to these Ags in peripheral tissuesImportant for T cell tolerance to tissue-specific self Ags,especially those are not abundant in the thymus1.Anergy(functional unresponsiveness)2.Suppression3.Deletion1.失能状态Anergy(Functional unresponsiveness)Exposure of mature CD4+T cells to an antigen in the absence of costimulation or innate immunity may make the cells incapable of responding to that Ag.失能状态（Anergy）Nave T cell activation requires 2 signals2.调节性T细胞抑制自身反应性淋巴细胞Treg作用机制抑制T细胞活化抑制T细胞效应1.InhibitAPCstostimulateTcells(CTLA4onTreg)2.ProduceIL-10andTGF-3.ConsumptionofIL-24.Producegranzymeandperforintokill