免疫学课件Immune regulation 2015-04-07

抗原提呈细胞和抗原提呈Antigen-presenting Cells(APC)and Antigen Presentation DC MaturationPAMP,TNF-,IL-1未成熟未成熟DC成熟成熟DC主要功能主要功能抗原的摄取、加工抗原提呈C-型凝集素受体、甘露糖受体、型凝集素受体、甘露糖受体、Fc受体的表达受体的表达+/-抗原摄取及加工功能抗原摄取及加工功能+/-趋化因子趋化因子CCR7受体表达受体表达+/-+MHCII类分子表达类分子表达+/-+共刺激分子表达共刺激分子表达+/-+粘附分子表达粘附分子表达+/-+细胞因子（细胞因子（IL-12）表达）表达+/-+抗原提呈能力抗原提呈能力+/-+KillActivatemacrophagesProduceAbsCTLThThAg-presentation and T cell functionsPeptide-MHC I CD8 T cellPeptide-MHC II CD4 T cell内源性途径内源性途径外源性途径外源性途径提呈分子提呈分子MHC I类MHC II类加工及抗原提呈加工及抗原提呈细胞胞类型型所有有核细胞DC、单核-巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细胞蛋白抗原来源蛋白抗原来源细胞质蛋白（主要在胞内合成，有些从吞噬体进入胞质）内体和溶酶体蛋白（主要从细胞外环境内吞）抗原抗原酶解解细胞器胞器细胞质蛋白酶体内体、溶酶体、MIIC抗原抗原肽结合合MHC分子部位分子部位内质网MIIC主要伴随蛋白主要伴随蛋白伴侣蛋白、TAP伴侣蛋白、Ii、HLA-DM激活的激活的T细胞胞CD8+CTLCD4+ThMHC Restriction免疫调节吕鸣芳2015-04-0711免疫调节免疫调节 指抗原驱动的免疫应答过程中，通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能的稳定。免疫分子的调节作用免疫细胞的调节作用其它形式的免疫调节免疫分子的调节作用免疫细胞的调节作用其它形式的免疫调节免疫分子的调节作用1.抗体或免疫复合物的调节作用2.炎症因子分泌的反馈调节3.补体的调节作用4.免疫细胞表面活化性和抑制性受体免疫分子的调节作用1.抗体或免疫复合物的调节作用2.炎症因子分泌的反馈调节3.补体的调节作用4.免疫细胞表面活化性和抑制性受体免疫复合物的调节作用免疫复合物，FDC表面Fc受体或补体受体，持续提供抗原供B细胞识别，诱导免疫应答。抗体负反馈调节作用Ab-Ag 巨噬细胞吞噬Ab与BCR竞争受体交联效应Follicular DCScanningelectronmicrographoffolliculardendriticcellsshowinglong,beadeddendrites.Thebeadsarecoatedwithantigen-antibodycomplexes.免疫复合物的调节作用免疫复合物，FDC表面Fc受体或补体受体，持续提供抗原供B细胞识别，诱导免疫应答。抗体负反馈调节作用Ab-Ag 巨噬细胞吞噬Ab与BCR竞争受体交联效应独特型网络的免疫调节作用利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径免疫分子的调节作用1.抗体或免疫复合物的调节作用2.炎症因子分泌的反馈调节3.补体的调节作用4.免疫细胞表面活化性和抑制性受体炎症因子分泌的反馈调节细胞因子TimeResponsesInfectionImmune Paralysis免疫分子的调节作用1.抗体或免疫复合物的调节作用2.炎症因子分泌的反馈调节3.补体的调节作用4.免疫细胞表面活化性和抑制性受体补体对免疫应答的调节作用调理作用（补体受体CR1)DC的CD35（补体受体CR1)B细胞的CD21（补体受体CR2）调理作用BCR的共同受体CD21（CR2）免疫分子的调节作用1.抗体或免疫复合物的调节作用2.炎症因子分泌的反馈调节3.补体的调节作用4.免疫细胞表面活化性和抑制性受体免疫细胞的两类功能相反的免疫受体PTPPTK激激 活活 性性 受受 体体 ITAM(Immunoreceptor Tyrosine-basedActivationMotif)基本结构：基本结构：YxxL/V抑抑 制制 性性 受受 体体 ITIM(Immunoreciptor Tyrosine-basedInhibitoryMotif)基本结构：基本结构：I/VxYxxL抑制性受体要发挥负向调节作用，抑制性受体要发挥负向调节作用，需和激活性受体同时被交联需和激活性受体同时被交联共刺激分子对T细胞活化的调控Activating and inhibitory receptors of CD28 familyCTLA-4Binds to B7Higher affinity than CD28 for B7Competes with CD28CTLA-4 KO mice Uncontrolled lymphocyte activationAnti-CTLA-4 AbAutoimmune diseases,cancer treatmentPD-12 ligands:PD-L1(APCs and many other tissue cells),PD-L2(mainly APCs)Contains ITIMPD-1 KO Autoimmune diseases;less server than CTLA4 KOCTLA4 control initial T cell activationPD-1 limit effector cell responses激活性和抑制性受体的平衡Normal conditions,low CD80,CD86CTLA4Microbes,high CD80,86 CD28Self recognition CTLA4;microbial infections CD28胞胞内段带有内段带有ITIM启动抑制信号启动抑制信号的抗体的抗体是是IgG发挥抑制作用需要与发挥抑制作用需要与BCR发生发生交联交联与与自身免疫病自身免疫病发病机制有关发病机制有关B细胞通过 FcR II B受体的负反馈调节抑制性免疫受体的负向调节作用针对激活性免疫受体启动的信号转导抑制性免疫受体的负向调节作用针对激活性免疫受体启动的信号转导NK 细胞激活性和抑制性受体肥大细胞：肥大细胞：Fc RIIB与与肥大细胞激活性受体肥大细胞激活性受体Fce eRI交联，发挥负向调节作用交联，发挥负向调节作用T细胞：细胞：CD94/NKG2AV 9V 2CTL的抑制性受体的抑制性受体其它免疫细胞的调节性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子 免疫细胞免疫细胞激活激活性受体性受体抑制性受体抑制性受体B细胞细胞BCRFc RIIBT细胞细胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1NK细胞细胞KIR2DSKIR2DL,CD94/NKG2A肥大细胞肥大细胞Fce eRIFc RIIBT细胞细胞V 9V 2TCRCD94/NKG2A免疫分子的调节作用1.抗体或免疫复合物的调节作用2.炎症因子分泌的反馈调节3.补体的调节作用4.免疫细胞表面活化性和抑制性受体免疫分子的调节作用免疫细胞的调节作用其它形式的免疫调节调节性T细胞1、自然调节、自然调节T细胞细胞NaturallyoccurringregulatoryTcell,nTreg在胸腺中分化，占外周血在胸腺中分化，占外周血CD4+细胞的细胞的5%10%CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞细胞表达表达CTLA-4遏制遏制自身免疫病，参与肿瘤的发生和诱导移植自身免疫病，参与肿瘤的发生和诱导移植耐受耐受2、适应性调节、适应性调节T细胞细胞又称又称诱导性诱导性调节调节T细胞（细胞（iTreg）产生：在外周由抗原及多种因素激发而产生，功能发挥必需特定的细胞因子分类：Tr1和Th3是两类重要的适应性调节T细胞Tr1同同时时分分泌泌IL-10和和TGF-，调调控控炎炎症症性性自自身身免免疫疫反反应应、抑抑制制由由Th1主主宰宰的的淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖和和诱诱导导移移植植耐耐受受，也也有有可可能阻抑能阻抑Th2介导的临床疾病介导的临床疾病Th3主要产生主要产生TGF-，在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用，在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用Treg作用机制抑制T细胞活化抑制T细胞效应1.Inhibit APCs to stimulate T cells(CTLA4 on Treg)2.Produce IL-10 and TGF3.Consumption of IL-24.Produce granzyme and perforin to kill T cellsTh1、Th2和Th17的免疫调节作用Th1、Th2和Th17的免疫调节作用其他形式的免疫调节活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节 免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节免疫应答的遗传控制其他形式的免疫调节活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节 Activation-induced Cell Death(AICD)免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡。1）活化诱导的细胞死亡机制及免疫调节作用 Fas：免疫细胞活化后表达增强FasL：活化的T细胞（CTL，Th1）和NK细胞表达AICD：表达FasL的效应杀伤细胞与自身表达的Fas结合，诱导自身的凋亡过程Fas-FasL介导的细胞凋亡信号转导途径介导的细胞凋亡信号转导途径外源性凋亡途径内源性凋亡途径2）AICD的失效引发临床疾病 Fas 和FasL突变，病理性自身反应性淋巴细胞增生，淋巴结和脾脏肿大，产生大量自身抗体，呈现SLE样的全身性反应见于lpr及gld基因突变型小鼠人类的相应疾病为自身免疫性淋巴增生综合症（Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome,ALPS）其他形式的免疫调节活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节 免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节免疫应答的遗传控制1）神经内分泌因子影响免疫应答 神经细胞及内分泌细胞分泌多种细胞因子免疫细胞表达神经递质受体和内分泌激素受体，如皮质类固醇、雄激素、雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素2）抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统3）多种细胞因子通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，形成循环网络 神经免疫内分泌学神经免疫内分泌学(neuroimmunoendocrinology)神经神经免疫免疫内分泌内分泌神经免疫学(neuroimmunology)，心理神经免疫学(psychoneuroimmunology)，行为免疫学(behavioral immunology)，免疫精神病学(immunopsychiatry)，神经免疫发生(neuroimmunogenesis)，神经免疫调节(neuroimmunomodulation)等 中医：七性中医：七性(喜、怒、忧、思、悲、恐、惊喜、怒、忧、思、悲、恐、惊)1）神经内分泌因子影响免疫应答 神经细胞及内分泌细胞分泌多种细胞因子免疫细胞表达神经递质受体和内分泌激素受体，如皮质类固醇、雄激素、雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素2）抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统3）多种细胞因子通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，形成循环网络 神经-内分泌-免疫网络调节 其他形式的免疫调节活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节 免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节免疫应答的遗传控制MHCmiRNA免疫分子的调节作用免疫细胞的调节作用其它形式的免疫调节掌握掌握T细胞亚群及其相互调节机制细胞亚群及其相互调节机制掌握独特型网络和抗原内影像概念掌握独特型网络和抗原内影像概念熟悉熟悉ITAM、ITIM对免疫细胞活化的调节对免疫细胞活化的调节熟悉独特型网络、凋亡机制在免疫应答调节中的作用熟悉独特型网络、凋亡机制在免疫应答调节中的作用了解其他免疫细胞抑制性受体及其意义了解其他免疫细胞