2022年mRNA疫苗行业深度分析报告

2022年m RN A疫苗行业深度分析报告内容目录总论：RNA治疗行业春风已至，将迎药物革命新浪潮.4上篇：新冠疫情肆虐全球，mRNA疫苗一枝独秀.6mRNA疫苗技术介绍.6技术原理：mRNA是连接基因与蛋白质的桥梁.6发展历程：关键技术的突破使得mRNA疫苗未来可期.7独特优势：mRNA疫苗具备显著优势，未来发展潜力巨大.8应用领域：应用范围广阔，传染病、肿瘤、蛋白代替疗法.9研发生产：关键技术在于化学修饰与递送系统.9专利布局：重点布局递送和修饰，新 冠 mRNA疫苗专利关系复杂.10现存挑战:重点关注mRNA疫苗的安全性、有效性与稳定性.13mRNA疫苗技术难点.14序列选择：正确的序列选择是成功的一半.14化学修饰：多种方法可调节mRNA稳定性、翻译效率及免疫原性.14递送系统：递送方法多元，LNPs最为常用.16生产工艺：瓶颈在于原材料与规模化生产.20海 外 mRNA三巨头布局多年，国内后起之秀百花齐放.26BioNTech.28Moderna.30Cure Vac.32艾博生物.32斯微生物.33“十四五”医药工业规划出台，mRNA疫苗供应链自主可控.35金斯瑞.36诺唯赞.37近岸蛋白.38键凯科技.39投资逻辑.41投资建议.41风险提示.41图表目录图表1:RNA疗法分类.4图表2:FDA已获批的RNA药物.5图表3:小核酸药物发展历程.5图表4：两类mRNA疫苗的结构构成.7图表5:mRNA治疗的作用机制.7图表6:mRNA发展历程.8图表7:不同疫苗的特点对比.8图表8:mRNA的应用领域广泛.9图表9:mRNA疫苗专利申请数量趋势.10图表10:mRNA疫苗专利布局情况.10图表11：Moderna与 BioNTech的 mRNA疫苗专利布局.10图表12：新 冠 mRNA疫苗专利保护与许可交易关系网络.11图表13:mRNA疫苗专利关键词分析.11图表14:mRNA分子修饰的关键专利授权情况.12图表15:LNP递送技术的专利授权情况.13图表16:mRNA的结构示意图.14图表17:mRNA疫苗递送面临的三大难点.17图表18:mRNA疫苗递送系统的发展.18图表1 9:新 冠 mRNA疫苗的成分对比.20图表2 0:新 冠 mRNA疫苗使用的脂质.20图表21:mRNA的生产工艺分为上游合成和下游纯化.21图表2 2:连续生产工艺是未来发展方向.22图表23:DNA原液的制备.23图表24:mRNA原液的制备.24图表2 5:脂质体的包封.25图表2 6:灌装与检验.26图表2 7:国内外部分mRNA企业能力建设与管线布局全景图.27图表28:mRNA的应用范围.27图表2 9:中国mRNA疫苗在研管线.28图表30:BioNTech在研管线.29图表31：Moderna在研管线.30图表32：CureVac在研管线.32图表33:LPP结构图.33图表3 4:斯微生物在研管线.35图表35:mRNA疫苗上游供应链图谱.36图表3 6:金斯瑞蓬勃生物质粒CDM。服务概览.37图表3 7:诺唯赞提供的疫苗生产原料概览（部分）.38图表3 8:近岸蛋白提供的疫苗生产原料概览（部分）.39图表3 9:键凯科技提供的LNPs递送系统辅料概览（部分）.40总论：RNA治疗行业春风已至，将迎药物革命新浪潮 前言：新冠疫情在全球范围内暴发，mRNA疫苗在新冠疫苗的研发竞赛中一枝独秀，为防控疫情提供了有力的支持。mRNA疫苗也逐渐走入大众的视野，学术、产业与资本等多方对RN A治疗领域表现出了极大的兴趣和热情。借此契机，国金证券医药团队在对RN A治疗行业的梳理与研究基础上，撰写了本篇RNA治疗行业的深度报告，报告共分为上、下两篇，上篇重点介绍mRNA疫苗行业，下篇重点介绍小核酸药物行业，旨在帮助各位投资者加深对RNA治疗行业的理解。RNA 疗法主要分三类，可调控致病基因的表达。RNA疗法是指利用具有治疗疾病功能的核酸从根源上调控致病基因表达的疗法。RNA疗法按作用机制分为三类：1 )编码治疗性蛋白或抗原的mRNA疗法；2)以核酸为靶向，抑制致病性RN A活性或激活基因活性的小核酸疗法，包括反义寡核昔 酸(ASO)、小 干 扰 RNA(siRNA),微 小 RNA(m iRNA)、小激活RNA(saR N A)等疗法；3)以蛋白质为靶向，调控蛋白质活性的核酸适配 体(Aptamer)疗法。图装11 RN4下层为葵 RNA 疗法具备多重优势.1958年，克里克提出中心法则：遗传信息从DNA传 递 到 R N A,再传递到蛋白质，即转录和翻译。传统小分子药物与抗体药作用靶点是蛋白质，通过调控已生成蛋白质的功能来发挥疾病治疗的作用；小核酸药物的作用靶点是R N A,可以调节蛋白质的生成；mRNA疫苗则可以在进入人体后直接表达目标蛋白。与基因疗法相比，RNA疗法安全性更高，因为没有进入细胞核插入基因组的风险；与以蛋白质为靶点的传统药物相比，RNA疗法具有设计简便、研发周期短、候选靶点丰富等多种优势，因此成为科学研究和产业界关注的新型疗法。R N Ai 机制曾获诺奖.1978年 ASO的概念被首次提出；1998年首款ASO药物福米韦生(Fomivirsen)于美国获批上市；20世 纪 90年代至21世纪初，研究人员又相继提出了 RNA适配体、mRNA.siRNA和 saRNA等疗法；2006年 RNA干 扰(RNAi)机制研究获得了诺贝尔生理学或医学奖；2018年 首 款 siRNA药 物 成 功 获 得 FD A 批准；2020年 以 A S O 药物Milasen为代表的超个欣化药物技术，入 选 MIT Technology Review 4 大突破技术。关键技术取得突破，多款药物获批上市。由于体内稳定性、靶向性、免疫原性等问题，RNA疗法早期应用受到限制。近年来，化学修饰及递送系统取得一定突破，RNA疗法取得积极进展，已可应用于罕见病、肿瘤、感染性疾病、神经系统疾病、心血管疾病、代谢疾病、眼病等疾病的治疗。自新冠暴发以来，目前已有多款新冠mRNA疫苗凭借着出色的保护率成功获批上市。此外，已有多款RNA疗法产品获批，RNA疗法将逐渐进入成果收获期.图 蓑 二1:口 2获般的RNA有物来源：F D A,医药魔方，国金证券研究所类别名称药企耙点适应症中国最高进度批准日期小核酸诺西那生地Bi o g e nSM N 2奔髓性肌萎缩症已上市2016-12-23小核酸维托拉生N i p p o n Sh i n y a k ud y s t r o p h i n假肥大性肌营养不良申请上市2020-08-12小核酸In c l i s i r a nN o v a r t i sPCSK9,ASGPR高胆固醇血症，动脉粥样硬化，渔合型高脂血症Ph a s e I 112021-12-22小核酸i n o t e r s e n s o d i u mAk c e aTTR转甲状腺素安白家族性淀粉样多发性神经病无申报2018-10-05小核酸福米韦生钠N o v a r t i sCM V巨细胞病毒性视网膜炎无申报1998-08-26小核酸Pa t i s i r a n s o d i u mAl n y l a mTTR转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病无申报2018-08-10小核酸米泊美生钠Ka s t IeAp o B纯合子型家族性高胆固醇血症无申报2013-01-29小核酸c a s i m e r s e nSa r e p t ad y s t r o p h i n假肥大性肌营养不良无申报2021-02-25小核酸Gi v o s i r a n s o d i u mA In y I a mALAS1,ASGPR肝性。卜咻症无申报2019-11-20小核酸Lu m a s i r a n s o d i u mAl n y l a mGOX,ASGPR高草酸尿症无申报2020-11-23小核酸培加他尼钠V a l e a n tV EGF湿性年龄相关性黄斑变性无申报2004-09-17小核酸Go l o d i r s e nSa r e p t ad y s t r o p h i n假肥大性肌营养不良无申报2019-12-12小核酸依特立生Sa r e p t ad y s t r o p h i n假肥大性肌营养不良无申报2016-09-19m RN A疫苗m RN A1273M o d e r n sS蛋白新型冠状病毒疫苗无申报2022-01-31m RN A疫苗BN T162b 2Bi o N Te c hS蛋白新型冠状病毒疫苗无申报2021-08-23图 表 核 酸 药 物 发 展 历 程Z 1978Pa u l Z a n i e c n i k等首次利用反义核核技术成功地抑制rRo u s肉推仇盘的复制A1996针对AIDS.也 齐.Ar o n e x研发的ARI77 和H y b r i d o n研发的GEM 91%进入临床研究,卜儿家制药公司陆续进 入反交核被疑切1998An d r e w Fi r e及 Cr a i gM e l l o w f i 次f EN a t u r e 发 RN Ai技术2006An d r e w Fi r e 及Cr a i gM e l l o w 因发现RN Ai%.行诺贝尔奖,2013第:个A S O新。M i p o n i e r s e n 被F DA批 准 卜.巾 川干治疗纯合干家族性岛胆向醉-血症 一2017Ar r o w h e a d 发表第个治疗乙型肝炎的s i RN A临床研究2018l o n i s开发的In o t e r s e n l i FDA批准.次年,该公司的V o l a n e s o r s e n 灰行E M A批准上巾20204长在布投费20亿矣无J；Ah】y l a m公司的s i RN A药物1980 1991200020102020,/-1-、2010Al n y l a m发&店 f f t d体技术的s i RN A把向递送结枭,可仃效和向肝细胞T l1985罐代磷酸修饰出现.大幅提升用义核酸的稳定性、活性和递送效率.同时RN a s e H依帔的反义核酸作川1 机制得到舔析1998FDA批准史上第个由l o n i s公司开发的A S O 药物 V i t r a v e n e.川广治行AIDS患齐中由C MV感染引起的视网膜炎,2003V i t r a v e n e闪销仪领过低而返市.三个A S O 药物 Af f i n i t a k、Al i c a f o r s e n 和Ob l i m e r s e n接连 IH(期临床研究中失败J2016Sa r e p t aTh e r a p e u t i c s 研发的 Et e p l i r s e n 药物M l o n i s研发的Sp i n r a z a接建被L FDA批准 l.i l l8年8年3-5年3-5年生产周期5-6个月5-6个月40天40天免疫应答特征适用范围细胞免疫、体液免疫预防性疫苗细胞免疫或体液免疫，与佐剂有关预防/治疗型疫苗细胞免疫、体液免疫预防/治疗型疫苗细胞免疫、体液免疫预防/治疗型疫苗应用领域：应用范围广阔，传染病、肿瘤、蛋白代替疗法 mRNA作为疫苗，可以被广泛应用于传染病、肿瘤以及蛋白替换疗法等领域，应用范围较为广阔.1）传染病领域.针对传染性病原体开发预防性疫苗是控制和阻止传染性疾病大规模流行的关键。mRNA疫苗能够靶定病毒的保守区域，直接在细胞中表达产生特定抗原，激活机体的免疫应答产生抗体，从而达到预防传染性疾病的目的。目前开发的传染病mRNA疫苗主要针对流感、呼吸道合胞病毒、HIV等。2）抗肿瘤领域.抗肿瘤mRNA疫苗根据作用机理一般分为两类，基于树突 状 细 胞（DC）给 药 的 mRNA疫 苗 和 直接注射的mRNA疫苗。如：Moderna的