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1、文献综述NF-B信号通路信号通路主要内容主要内容 背景介绍背景介绍 IKK复合物的上游信号复合物的上游信号 IB激酶的结构和激活方式激酶的结构和激活方式 IB蛋白的作用蛋白的作用 NF-B的转录调节的转录调节一一.背景介绍背景介绍 1.NF-B信号通路信号通路2.NF-B家族家族3.IB蛋白家族蛋白家族4.IB激酶复合物激酶复合物5.NF-B信号通路激活对肿瘤发生信号通路激活对肿瘤发生 发展的影响发展的影响背景背景1NF-B信号通路信号通路最基本的最基本的NF-B信号通路，包括信号通路，包括受体和受体近端信号衔接蛋白，受体和受体近端信号衔接蛋白，IB激酶复合物，激酶复合物，IB蛋白和蛋白和NF
2、-B二聚体二聚体。当细胞受到各种胞内外刺激当细胞受到各种胞内外刺激后，后，IB激酶被激活，从而导致激酶被激活，从而导致IB蛋白磷酸化，泛素化，然后蛋白磷酸化，泛素化，然后IB蛋白被降解，蛋白被降解，NF-B二聚体二聚体得到释放。然后得到释放。然后NF-B二聚体通二聚体通过各种翻译后的修饰作用而被进过各种翻译后的修饰作用而被进一步激活，并转移到细胞核中。一步激活，并转移到细胞核中。在细胞核里，它与目的基因结合，在细胞核里，它与目的基因结合，以促进目的基因的转录。以促进目的基因的转录。NF-B经典和非经典通路经典和非经典通路NF-B的的 经典信号通路和非经经典信号通路和非经典信号通路的主要区别就在
3、于：典信号通路的主要区别就在于：在在NF-B的的 经典信号通路中，经典信号通路中，IB蛋白的降解使蛋白的降解使NF-B二聚二聚体得到释放。体得到释放。而在而在NF-B非经典信号通路非经典信号通路中，则是通过中，则是通过P100到到P52的加的加工处理，使信号通路激活。工处理，使信号通路激活。NF-B家族家族背景2NF-B家族由家族由P50、P52、P65、c-Rel和和RelB五个成员组成。它们分五个成员组成。它们分别由别由NFKB1,NFKB2,RELA,REL和和RELB基因进行编码。基因进行编码。它们都具有一个它们都具有一个N端端Rel同源结构同源结构域（域（RHD），负责其与），负责其
4、与DNA结合结合以及二聚化。以及二聚化。另外另外,在在P65、c-Rel和和RelB中，存中，存在着转录激活区域在着转录激活区域TAD，对，对基因表达起正向调节的作用。基因表达起正向调节的作用。P50和和P52不存在转录激活区域，它们不存在转录激活区域，它们的同型二聚体可以抑制转录。的同型二聚体可以抑制转录。NF-B二聚体的存在方式二聚体的存在方式 NF-B二聚体与二聚体与IB蛋白结合蛋白结合 NF-B二聚体与二聚体与DNA结合结合 NF-B二聚体结构二聚体结构 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的B位点具有选位点具有选择性。择性。C-末端疏
5、水区域提供末端疏水区域提供NF-B各亚基之间的连接。各亚基之间的连接。一般，一般，NF-B是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种存在方式。存在方式。背景3IB蛋白家族蛋白家族 IB蛋白家族包括七个成员：蛋白家族包括七个成员：IB、IB、IB、IB、Bcl-3、p100和和p105 。作用：在细胞质中与作用：在细胞质中与NF-B二二聚体结合，并对信号应答具有聚体结合，并对信号应答具有重要作用。重要作用。IB蛋白的结构特点：存在锚蛋蛋白的结构特点：存在锚蛋白重复区域（即多个紧密相连白重复区域（即多个紧密相连的钩状重复序列，每个重复序的钩状重复序列，
6、每个重复序列含有列含有33个氨基酸个氨基酸）。）。背景4IB激酶复合物激酶复合物 IKK/IKK1(CHUK)IKK/IKK2(IKBKB)调节亚基调节亚基 NEMO 在特定的在特定的NF-B 信号通路信号通路中，中，IKK和和IKK是选择性需是选择性需求的。求的。背景5NF-B信号通路激活信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响对肿瘤发生发展的影响1.NF-B信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。NF-B 所致的所致的GADD45和和（生长抑制（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是损伤基因）联合表达下调是很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。很多肿瘤细胞逃逸凋
7、亡机制的关键步骤。NF-B 还可上调还可上调CyclinD1（CCNDI）等基因的表达等基因的表达,促进细胞生长。促进细胞生长。NF-B 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。2.NF-B信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。RelA(p65)亚基在亚基在p53-介导的凋亡过程中具有重要作用介导的凋亡过程中具有重要作用 很多胞外刺激信号都可以引起很多胞外刺激信号都可以引起NF-B 信号通路的激活信号通路的激活,如：促炎症细胞因子如：促炎症细胞因子TNF-、白介素、白介素IL-1,细菌脂多糖细菌脂多糖(LPS),T 细胞及细
8、胞及B 细胞有丝分裂原细胞有丝分裂原,病毒双链病毒双链RNA 以及各以及各种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内早种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内早期信号途径各不相同，但一般认为期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺激大多数此类胞外刺激起始的信号传递反应将最终激活起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个传递复合物。在这个传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。过程中，衔接蛋白起着重要的作用。二二.IKK复合物的上游信号复合物的上游信号 在很多在很多NF-B信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是IKK复
9、合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。活和抑制通路。TRAFsTNF受体相关因子受体相关因子 IKK复合物的上游信号衔接蛋白复合物的上游信号衔接蛋白 RIPs受体作用蛋白受体作用蛋白 TAK1TGF-激活性激酶激活性激酶1 IKK复合物的激酶复合物的激酶 NIKNF-B诱导激酶诱导激酶1.TRAFsTNF受体相关因子受体相关因子 TNF受体相关因子受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直接或间接与多种接或间接与多种TNF 和和IL-1/Toll-like
10、受体家族成员结合。介导多种下游受体家族成员结合。介导多种下游信号通路的信号传导信号通路的信号传导，其中包括，其中包括NF-B 信号通路。从而影响细胞的生存、信号通路。从而影响细胞的生存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。在几乎所用的在几乎所用的NF-B信号通路中，信号通路中，TRAFs都是关键的信号中间都是关键的信号中间 物。物。TRAF蛋白家族：蛋白家族：TRAF蛋白家族一共有蛋白家族一共有7个成员，分别是个成员，分别是TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7。TRAF蛋白质在结构上具有很高蛋
11、白质在结构上具有很高的同源性，同源性一般大于的同源性，同源性一般大于30%，其特征性的结构是所有成员在羧基其特征性的结构是所有成员在羧基端都有一个端都有一个C-末端末端TRAF结构域，结构域，即包括一个卷曲螺旋结构，介导同即包括一个卷曲螺旋结构，介导同型和异型蛋白之间的相互作用。型和异型蛋白之间的相互作用。另外，另外，TRAF2-7的的N-末端存在末端存在一个一个RING指结构，其可以作为指结构，其可以作为E3泛素连接酶起作用，即将泛素转移泛素连接酶起作用，即将泛素转移到目的蛋白上。到目的蛋白上。RING 指结构后还指结构后还有有5 到到7 个锌指结构域个锌指结构域TRAF蛋白的结构蛋白的结构
12、TRAFS的功能的功能1通过通过TRADD，TRAF2和和 TNF-的的受体受体TNFR1结合，向下传递信号，结合，向下传递信号，激活激活IKK。在此过程中，其。在此过程中，其RING指区域作为指区域作为E3连接酶是必须的。但连接酶是必须的。但是其具体作用机制还需要深入研究。是其具体作用机制还需要深入研究。在在TNFR1信号通路中，单一的敲信号通路中，单一的敲除除TRAF2或或TRAF5，NF-B信号信号通路的激活仍会出现。但是双敲除通路的激活仍会出现。但是双敲除TRAF2和和TRAF5，则会造成，则会造成 NF-B信号通路中，信号通路中，IKK复合物的激活复合物的激活出现缺陷。因此，在出现缺
13、陷。因此，在TNFR1信号通信号通路中，需要路中，需要TRAF2和和TRAF5的共的共同作用。同作用。在在Toll-likeIL-1信号通路中，信号通路中，TRAF6可与受体复合物发生作用，可与受体复合物发生作用，激活激活IKK。但是，。但是，TRAF6的的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明连接酶作用机制也是需要进一步证明的。的。因此，在因此，在NF-B信号通路中，信号通路中，TRAF2、TRAF5和和TRAF6在激活在激活IKK复合物方面起着重要的作用。复合物方面起着重要的作用。2 另外，另外，TRAF蛋白家族成员中，蛋白家族成员中，TRAF3也是较广泛的研究成员。也是较广泛的研究成员。T
14、RAF3是既可以介导是既可以介导NF-B经典信号通路，也可以介导非经典信经典信号通路，也可以介导非经典信号通路。在经典信号通路中，号通路。在经典信号通路中，其可以与受体直接作用激活其可以与受体直接作用激活IKK复合物。复合物。而在非经典信号通路中，而在非经典信号通路中，TRAF3通过通过NIK（NF-B诱导激酶）激活诱导激酶）激活IKK，从而激活信号通路。，从而激活信号通路。在一些情况下，在一些情况下，TRAF3可以诱导可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信的泛素化和降解，抑制信号通路的激活。但是这时候，其他号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导家族成员可以介导TRAF3的降的
15、降解，结果造成解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。因此，不管在经典还是非经典信号通路中，因此，不管在经典还是非经典信号通路中，TRAF蛋白蛋白在诱导在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。激活方面发挥着很重要的作用。2.RIPs受体作用蛋白受体作用蛋白 RIPs是经典是经典NF-B信号途径中的关键的衔接蛋白。信号途径中的关键的衔接蛋白。RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可以既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可以通过与通过与NEMO结合激活结合激活IKK复合物。并且，在大多数的复合物。并且，
16、在大多数的TRAF依赖型信依赖型信号通路中，号通路中，RIPs都被牵涉其中。都被牵涉其中。RIP蛋白家族一共有蛋白家族一共有7个成员，分别为个成员，分别为RIP1-7。RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。苏氨酸激酶区域。RIP1 RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域之间的相互作用。之间的相互作用。RIP1不仅可以招募不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。复合物。RIP1激酶区域对激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号复合物元件，通过复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导的自磷酸化，诱导IKK复合复合物的激活。物的激活。RIP1只出现在只出现在NF-B经典信号通路中，而对于经典信号通路中，而对于CD40或或LTR介导的非经介导的非经典信号通路中是不需要典信号通路中是不需要RIP1的。的。RIP2
