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1、非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗在共识与争议中的进步与发展1 非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议作用机制与疗效共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议：是否为患者带来OS生存获益？治疗时机共识：一线、二线、三线均可以应用争议：是否可以跨线使用获益人群共识：东亚人群获益更多争议：是否有明确的biomarker？用药方式共识：联合化疗可获益争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？22022/8/17共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议：是否为患者带来OS生存获益？共识与争议一：作用机制与疗效3 肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一逃避生长抑制逃避免疫攻击无限的复制能力
2、肿瘤促进的炎症激活浸润和转移基因组不稳定和突变抵抗细胞死亡异常细胞能量持续的增殖信号诱导血管生成HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144:646-674.42022/8/17VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路lVEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。lVEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。lVEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。lVEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3
3、K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)52022/8/17以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得NSCLC适应症卡博替尼Cabozantinib（多靶点）62022/8/17VasudevNS,ReynoldsAR.Angiogenesis(2014)17:471494抗血管生成药物的各种预期疗效A.抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿瘤明显缩小B.治疗后灌注血管明显减少，肿瘤
4、大小保持稳定C.治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展72022/8/17全球、亚洲及中国数据：均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCLC患者疗效提升，但是PFS疗效的提升更加显著，OS是否获益尚存在争议8 2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期研究大都遭遇失败，在部分研究中，达到次要终点PFS，而未达到主要终点OS抗血管生成药物在NSCLC治疗探索中的失败研究研究药物治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗ESCAPE1索拉非尼Sora+CPCPOS否否否BR242西地尼布Ced+CPCPOS否否否联合化疗二线治疗 ZODIAC3凡德他尼Van+DocDocP
5、FS是是否ZEAL4凡德他尼Van+PemPemPFS否否否Afilbercept5阿柏昔普Afil+DocDocOS否是否二线单药治疗 ZEST6凡德他尼VanEPFS否否否ZEPHYR7凡德他尼VANBSCOS否是否三线单药治疗MISSION8索拉非尼SorBSCOS否是否1.J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;2.Clin.Oncol.28,4955(2010);3.ESMO),2009,Abstract;4.ESMO,2009,Abstract O-9004;5.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;6
6、.ESMO,2009,Abstract O-9005;7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 8.J Thorac Oncol.2015;10:17451753治疗线数越前移，对OS的把握度越低，后续治疗可能干扰OS的相关因素越多92022/8/17抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究OS与PFS均显著延长贝伐单抗一线治疗贝伐单抗一线治疗雷莫芦单抗二线治疗尼达尼布二线治疗JournalofThoracicOncology,inPress结论：1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌患者为研究对象2.抗血管生成靶向药物联合化
7、疗的成功可能性高于单药治疗102022/8/17即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有3期研究均有OS获益贝伐单抗尼达尼布贝伐单抗的AVAiL研究与LUME-Lung2研究均未显著延长患者的OSJournalofThoracicOncology,inPress结论：吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在NSCLC治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间。112022/8/17国产药物相关研究：抗血管生成药物在NSCLC的探索研究药物开发公司主要研究者已完成研究是否达到研究终点重组人血管内皮抑制素先声制药孙燕院士I期/II期/III期是安罗替尼正大天晴韩宝惠教授I期/II期
8、是阿帕替尼恒瑞医药周彩存教授/张力教授I期/II期是122022/8/17随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院中山大学附属肿瘤医院参研单位：全国52家单位预计研究期间：2015.1-2017.9主要入选标准年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG评分0-1肝肾、心功能正常疾病进展或符合终止标准阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）(n=278)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(n=139)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析(n=417)2:1 R A N D O M I Z A T I O N期待阿
9、帕替尼的3期研究结果主要研究终点：总生存期（OS）次要研究终点：无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL），缓解持续时间 DOR，探索性分子标志物；13 共识：一线、二线、三线均可以应用争议：是否可以跨线使用？共识与争议二：治疗时机14 目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗药物的概况治疗线数药物获批时间用药方案3期研究结果一线贝伐单抗FDA：2006年10月贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 ECOG4599研究：贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇PFS:6.2月vs.4.5月；p0.001OS:12.3月vs.10.3月；p=0.003一线贝伐单抗
10、SFDA（中国）：2015年7月贝伐单抗+卡铂+紫杉醇 BEYOND研究：贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇PFS:9.2月vs.6.5月；p0.001OS:24.3月vs.17.7月；p=0.0154二线肺腺癌尼达尼布EMA：2014年9月尼达尼布+多西他赛LUME-Lung1研究：尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛PFS:3.4月vs.2.7月；p00001OS：12.6月vs.10.3月；p=0.036二线雷莫芦单抗FDA：2014年12月雷莫芦单抗+多西他赛REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛vs.多西他赛PFS:4.5月vs.3.0月；p=0.002OS：10.5月vs.9.1月
11、；p=0023152022/8/17对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？探讨：是否有部分患者属于灌注血管减少，但肿瘤体积出现假性增大进展后继续用药，是否可以获得病情稳定？是否为患者带来生存获益？一旦影像学评价病情进展后，中断用药，导致血管生成反弹，肿瘤体积持续增大！162022/8/17WJOG 5910L:贝伐治疗进展后继续用药的探索2015ASCO研究报道，复发或转移性非鳞NSCLC患者前期已接受含铂双药+贝伐单抗治疗N=100多西他赛（60mg/m2）D1，q3w多西他赛（60mg/m2）+贝伐单抗（15mg/Kg）D1，q3wMasayukiTakeda,etal.ASCO201
12、5Abstract8056一线治疗过程：一线含铂双药+贝伐单抗早期PD（6周）含铂双药期间PD（6周）PD前中断治疗PD前中断治疗维持治疗期间PD贝伐单抗维持治疗非进展进展患者研究设计：随机、对照研究主要研究终点：PFS进展患者患者的前期治疗流程172022/8/17PFS1008060402000612182430时间(月)PFS(%)多西他赛+贝伐珠单抗中位PFS：4.4个月多西他赛中位PFS：3.4个月HR=0.71;95%CI:0.47-1.09分层log-rank P=0.058(单侧)1008060402000612182430时间(月)OS(%)多西他赛+贝伐珠单抗中位OS：13
13、.1个月多西他赛中位OS：11.0个月HR=0.74;95%CI:0.46-1.19分层log-rank P=0.11(单侧)MasayukiTakeda,etal.ASCO2015Abstract8056OSl一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗具有给患者带来临床获益的趋势（差异无统计学意义）WJOG 5910L:贝伐跨线治疗有患者获益的趋势2015ASCO研究报道，182022/8/17阿帕替尼的一项临床观察性研究也表明，部分PD患者继续用药后，可能仍可获益在阿帕替尼治疗晚期NSCLC治疗的观察性研究中，9例进展后仍继续用药患者，除2例未评价外，共有1例影
14、像学评价为PR，6例影像学评价为SD为什么会出现PD后继续用药，患者获益的现象？192022/8/17抗血管生成治疗PD后继续用药，获益的可能原因在原癌基因引起的肺癌中PD具有异质性，治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大，这些亚型可被定义为全身型PD，寡灶型PD，中枢神经系统(CNS)隐匿型PD。继续原先的治疗对寡灶型PD和CNS隐匿型PD仍可能有效，若联合其它治疗方案，也可能对全身型PD也有效202022/8/17共识：东亚人群获益更多争议：是否有明确的biomarker？共识与争议三：获益人群21 贝伐单抗的NSCLC全球研究数据：东亚人群获益更多CPBev+CP05101520253
15、010.312.317.724.3ECOG4599研究Beyond研究CPBev+CP0123456789104.56.26.59.2ECOG4599研究Beyond研究mPFS mOS 以欧美人群为主要研究对象的ECOG4599研究延长mPFS1.7个月，延长mOS2个月1。以中国人群为主要研究对象的Beyond研究延长mPFS2.7个月，延长mOS6.7个月2。1.N Engl J Med 2006;355:2542-50.2.J Clin Oncol 2015;33:2197-220 222022/8/17REVEL研究的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多2016年最新发表的雷莫芦单抗
16、文献报道，ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.晚期NSCLC(n=89)R1:1多西他赛 75mg/m2 d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=46)多西他赛 75mg/m2 d1,q3w+雷莫芦单抗 10mg/kg d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=43)PS：0-1接受过一线治疗REVEL研究东亚人群亚组分析主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性232022/8/171.Lancet 2014;384:665732.ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.OSPFSPFS（月）OS（月）REVEL研究全部人群14.5 vs 3.0(P中位1310.400.62 0.96P25660.270.53 1.03P25-P50650.490.89 1.60P50-P75690.28 0.53 1.01P75650.41 0.76 1.39基线中位1370.42 0.64 0.97VEGFR-2中位1370.40 0.63 0.98P25690.300.53 0.94P25-P50680.420.77 1.4
