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1、原料药GMP(2010)12021/7/20 星期二主要内容 原料原料药的特点与的特点与GMP控制范控制范围 新版新版GMP解解读（API）22021/7/20 星期二起始物料/基本化合物API与药物制剂2021/7/20 星期二3APIAPI药物制剂原材料不同、加工工艺及生产设备不同化学或生物学反应起始物料多为商业来源往往伴随中间体结构的改变杂质控制多为物理加工或处理原材料质量控制微生物/均一度原料药GMP控制范围2021/7/20 星期二4生产类型GMP在该生产类型中适用步骤化学合成药起始物质的生产起始物质进入反应过程中间体的生产 分离和纯化物理过程和包装动物来源的原料药器官、液体或组织的
2、收集切片、混合或初始过程起始物质进入反应过程分离和纯化物理过程和包装生物技术发酵、细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养或发酵分离和纯化物理过程和包装GMP的管理要求增加原料药GMP控制范围2021/7/20 星期二5起始物料起始物料p构成原料药的显著片段构成原料药的显著片段p有确定的化学结构和特征有确定的化学结构和特征p有可控的质量标准有可控的质量标准起始物料决策树原料药生产控制要求总体趋势2021/7/20 星期二6风险可能性控制程度高高中中低低GMP控制始于使用API起始物料控制随工艺进行至最终的分离及纯化步骤而递增控制的程度取决于工艺和生产阶段主要内容 原料原料药的
3、特点与的特点与GMP控制范控制范围 新版新版GMP解解读（API）72021/7/20 星期二新版GMP药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（20102010年修订）（卫生部令第年修订）（卫生部令第7979号）号）20102010年年3 3月月1 1日起施行日起施行2021/7/20 星期二8颁布推进计划自自20112011年年3 3月月1 1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品车间均应符合新版药品GMPGMP的要求的要求在在20132013年年1212月月3131日前现有药品生产企业血液制品、疫
4、苗、注射剂等无菌药品日前现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应达到新版药品的生产应达到新版药品GMPGMP要求要求在在20152015年年1212月月3131日前其他类别药品的生产均应达到新版药品日前其他类别药品的生产均应达到新版药品GMPGMP要求要求基本框架2021/7/20 星期二9章节比较2021/7/20 星期二10章节基本要求原料药生物制品1总则范围范围2质量管理厂与设施房原则3机构与人员设备人员4厂房与设施物料厂房与设备5设备验证动物房与相关事项6物料与产品文件生产管理7确认与验证生产管理质量管理8文件管理不合格中间产品或原料药的处理术语9生产管理质量管理10质
5、量控制与质量保证采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求11委托生产与委托检验术语12产品发运与召回13自检14附则GMP、指南、Q7AGMP（良好的生产操作）指南做什么如何做最低标准业界水平、推荐做法、方向Q7A：人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）制定。适用于原料药 生 产过程无菌前的各种操作（包括用于临床研究的原料药）不同点：Q7A：原料药起始物料开始加工时 新版GMP：原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致2021/7/20 星期二11修订要点与参照体系修订要点修订要点强化软件全方位管理强化软件全方位管理强化无菌药品硬件管理强化无菌药品硬件管理融入风险管理思想融入风险管理思想参
6、照体系参照体系p欧盟欧盟GMPGMPpWHO GMPWHO GMPpICH Q7aICH Q7a2021/7/20 星期二12核心：安全、有效、质量核心：安全、有效、质量注册的工艺注册的工艺注册的标准及检验方法注册的标准及检验方法注册的原辅料及来源注册的原辅料及来源GMPGMP检查是注册与上市后药检查是注册与上市后药品质量安全的承上启下关品质量安全的承上启下关键环节键环节主要章节章节基本要求原料药生物制品1总则范围范围2质量管理厂与设施房原则3机构与人员设备人员4厂房与设施物料厂房与设备5设备验证动物房与相关事项6物料与产品文件生产管理7确认与验证生产管理质量管理8文件管理不合格中间产品或原料
7、药的处理术语9生产管理质量管理10质量控制与质量保证采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 11委托生产与委托检验术语12产品发运与召回13自检14附则2021/7/20 星期二13 质量 系统GMP六大系统2021/7/20 星期二14 设施、设备 物料包装与标签 生产实验室控制厂房、设施、设备第四章第四章 厂房与设施；第五章厂房与设施；第五章 设备设备包括为保证药品生产所需的物理环境和资源所需的措施及活动包括为保证药品生产所需的物理环境和资源所需的措施及活动生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的建筑生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的建筑设备的设计和安装、维护和维修、清洁及状态标示、仪器仪表的
8、校准设备的设计和安装、维护和维修、清洁及状态标示、仪器仪表的校准制药用水、空气净化系统（制药用水、空气净化系统（HVAC)HVAC)IQ,OQ,PQIQ,OQ,PQ建立常规的维护、维修、校验以及这些活动的维护性文件建立常规的维护、维修、校验以及这些活动的维护性文件2021/7/20 星期二15厂房与设施厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应最大限度避免污染、厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁操作和维护交叉污染、混淆和差错，便于清洁操作和维护p生产、生活、质量控制、辅助区合理的布局（预防污染）生产、生活、质量控制、辅助区合理的布局（预防
9、污染）p足够的空间，保证设备和工序的有序布置（预防混淆和污染）足够的空间，保证设备和工序的有序布置（预防混淆和污染）p人流物流合理（预防污染）人流物流合理（预防污染）p进入人员受控（生产、仓储、质控）进入人员受控（生产、仓储、质控）p空气净化，不洁净区压差不低于空气净化，不洁净区压差不低于1010帕，非无菌原料药精制操作帕，非无菌原料药精制操作D D级级p产品有热源或细菌内毒素等检验项目的，相应的微生物污染控制措施产品有热源或细菌内毒素等检验项目的，相应的微生物污染控制措施p产尘、暴露等特殊情况：负压、单独区域单独空调及其他措施产尘、暴露等特殊情况：负压、单独区域单独空调及其他措施p青霉素等类
10、似产品青霉素等类似产品独立厂房设施独立厂房设施2021/7/20 星期二16厂房应具有的条件生产区合适的温湿度（基于工艺、设备，兼顾人员）合适的温湿度（基于工艺、设备，兼顾人员）充足的照明（基于健康与安全）充足的照明（基于健康与安全）合适的风处理系统（新风、回风、直排、过滤）合适的风处理系统（新风、回风、直排、过滤）满足工艺需求的供水系统、排水系统（防倒灌）满足工艺需求的供水系统、排水系统（防倒灌）防虫鼠措施防虫鼠措施安全、废弃物处置措施安全、废弃物处置措施产品预定标准及用途：原料药有微生物、内毒素控制要求，防止污染产品预定标准及用途：原料药有微生物、内毒素控制要求，防止污染的措施的措施无脱落
11、、无死角、可全面清洁无脱落、无死角、可全面清洁减少在内部的维修减少在内部的维修2021/7/20 星期二17厂房应具有的条件仓储区足够的空间，有序存放足够的空间，有序存放不同状态：待验、合格、不合格、退货不同状态：待验、合格、不合格、退货/召回召回不同物料：原料、辅料、试剂、包材、中间品、成品不同物料：原料、辅料、试剂、包材、中间品、成品考虑物料存放的温湿度及光照要求考虑物料存放的温湿度及光照要求高活性、毒性、产品、印刷包材安全存放（受控）高活性、毒性、产品、印刷包材安全存放（受控）取样区，空气洁净等级与生产要求一致取样区，空气洁净等级与生产要求一致接收、发运保护；接收前必要的清洁措施接收、发
12、运保护；接收前必要的清洁措施2021/7/20 星期二18厂房应具有的条件质量控制区通常与生产区分开通常与生产区分开不同功能如生物检定、微生物与其他实验区分开不同功能如生物检定、微生物与其他实验区分开样品处置、留样、稳定性考察样品处置、留样、稳定性考察仪器的特殊要求：静电、振动、潮湿仪器的特殊要求：静电、振动、潮湿实验动物房实验动物房国家规定国家规定2021/7/20 星期二19厂房应具有的条件辅助区休息室与其他区域分开休息室与其他区域分开盥洗室、更衣室、足够的洗手设施盥洗室、更衣室、足够的洗手设施维修间远离生产区维修间远离生产区2021/7/20 星期二20清洁卫生考虑减少污染的产生减少污染
13、的产生避免污染的积聚避免污染的积聚已污染的及时有效清除已污染的及时有效清除书面的清洁规程书面的清洁规程虫鼠防治虫鼠防治适于清洁操作适于清洁操作2021/7/20 星期二21持续受控厂房、设施、固定管道等建造厂房、设施、固定管道等建造/改造的竣工图，变更记录改造的竣工图，变更记录建造中考虑防止泄露、破损、变形建造中考虑防止泄露、破损、变形定期维护定期维护2021/7/20 星期二22设备-1设备的设计、选型、安装应符合预定的用途，便于清洁设备的设计、选型、安装应符合预定的用途，便于清洁/消毒消毒/灭菌灭菌与物料接触表面应不具备活性、吸附性或释放物质；光洁、平整与物料接触表面应不具备活性、吸附性或
14、释放物质；光洁、平整设备运行材料不应接触正在处理的物料（润滑油、冷却加温物质）设备运行材料不应接触正在处理的物料（润滑油、冷却加温物质）过滤器不应释放纤维到产品中过滤器不应释放纤维到产品中清洁清洁/消毒及维护，防止污染及故障消毒及维护，防止污染及故障p书面的程序（操作、维护、清洗书面的程序（操作、维护、清洗/消毒等消毒等SOP)SOP)p预定的时限（清洗、效期、预维修）预定的时限（清洗、效期、预维修）p相应的操作记录相应的操作记录p关键设备关键设备/检验仪器应有日志检验仪器应有日志2021/7/20 星期二23设备-2关键仪器、衡器、仪表、及自动化，机械，电子和其他类型设备执行关键仪器、衡器、
15、仪表、及自动化，机械，电子和其他类型设备执行功能必须定期依据书面规程功能必须定期依据书面规程校准校准检查和核对检查和核对记录保存并可追溯记录保存并可追溯设备必须经过定期确认设备必须经过定期确认/验证，发生改变应重新确认验证，发生改变应重新确认保存设备从采购的相关记录，保持受控状态保存设备从采购的相关记录，保持受控状态数据定期备份，保证完整性数据定期备份，保证完整性2021/7/20 星期二24设备-3原料药密闭设备、管道可以安装在室外原料药密闭设备、管道可以安装在室外敞口设备或打开操作时，避免污染措施（被污染敞口设备或打开操作时，避免污染措施（被污染/污染环境）污染环境）专用设备连续生产同一阶
16、段产品，可间隔清洁（基于污染积聚可能性）专用设备连续生产同一阶段产品，可间隔清洁（基于污染积聚可能性）多用多用/共用设备，应评估共用合理性，更换时彻底清洁并验证共用设备，应评估共用合理性，更换时彻底清洁并验证根据残留物确定清洁程序、清洁剂、可接残留限度根据残留物确定清洁程序、清洁剂、可接残留限度2021/7/20 星期二25制药用水饮用水：饮用水：GBGB，最低标准，根据用途选用，最低标准，根据用途选用纯化水、注射用水：中国药典标准，微生物警戒线、纠偏限纯化水、注射用水：中国药典标准，微生物警戒线、纠偏限输送管道、储罐材质耐腐蚀、无毒输送管道、储罐材质耐腐蚀、无毒储罐安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器储罐安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器制备、储存分配系统防止微生物滋生（流速、坡度、无死角、盲管、低制备、储存分配系统防止微生物滋生（流速、坡度、无死角、盲管、低位排空、抛光度、阀门）位排空、抛光度、阀门）注射用水注射用水7070以上保温循环以上保温循环定期清洗与消毒定期清洗与消毒定期检测制药用水，相应记录定期检测制药用水，相应记录非无菌原料药精制的工艺用水应至少符合纯化水标准非无菌原料药精制的工
