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1、骨转换指标解读骨转换指标解读 主要内容主要内容一、骨一、骨转换生化标志物的转换生化标志物的概述概述二、各常见骨转换指标简介二、各常见骨转换指标简介三、骨三、骨转换生化标志物在骨质疏松症中的运用转换生化标志物在骨质疏松症中的运用 骨质疏松性骨折风险评估骨质疏松性骨折风险评估 骨质疏松症疗效评估骨质疏松症疗效评估 其他其他应用应用四、国内外指南及专家共识推荐四、国内外指南及专家共识推荐五五、唑来膦酸研究中骨转换指标变化情况、唑来膦酸研究中骨转换指标变化情况2骨转换(Bone turnover)的概念是指原有的成熟骨组织的移除（是指原有的成熟骨组织的移除（骨重吸收骨重吸收 bone resorpti
2、onbone resorption）和）和新的骨组织的形成（新的骨组织的形成（骨形成骨形成 bone ossification)bone ossification)的骨组织代谢过的骨组织代谢过程。程。正常生理情况下，骨的重新收和形成维持在一个稳定平衡的状态，正常生理情况下，骨的重新收和形成维持在一个稳定平衡的状态，成年人每年的成年人每年的骨转换率骨转换率为为10%10%左右。左右。当各种因素导致骨的重新收和形成失平衡时，可出现各种代谢性当各种因素导致骨的重新收和形成失平衡时，可出现各种代谢性骨病。其中最常见的是骨质疏松症。骨病。其中最常见的是骨质疏松症。3骨转换生化标志物的定义骨转换生化标志物
3、的定义是指骨组织本身的代谢产物（包括骨吸收和骨形成），简称骨转是指骨组织本身的代谢产物（包括骨吸收和骨形成），简称骨转换标志物换标志物(bone turnover markers BTM)(bone turnover markers BTM)。BTMBTM代表了全身骨代谢的动态变化。在正常人不同年龄段和各代表了全身骨代谢的动态变化。在正常人不同年龄段和各种代谢性骨病时，其在体内的水平会发生不同程度的变化，因此种代谢性骨病时，其在体内的水平会发生不同程度的变化，因此有助于这些疾病的诊断、治疗和预防。有助于这些疾病的诊断、治疗和预防。4常见骨转换指标分类5分骨形成标志物和骨吸收标志物两大类。前者代
4、表成骨细胞活动和骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动和骨吸收时的代谢产物，尤其是基质降解产物。碱性磷酸酶碱性磷酸酶(ALP)(ALP)、骨特异性碱性磷酸酶、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)(BALP)骨钙素骨钙素(OC)(OC)I I型原胶原分子型原胶原分子N-N-端前肽端前肽(PINP)(PINP)、I I型原胶原分子型原胶原分子C-C-端前肽端前肽(PICP)(PICP)6骨形成标志物骨形成标志物骨形成标志物骨形成标志物碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALP）和骨特异性碱性磷酸酶（）和骨特异性碱性磷酸酶（BALPBALP）体内碱性磷酸酶分为组织特异性碱性磷酸酶体内碱性磷酸酶分为组织特异性碱
5、性磷酸酶(tissue specific alkaline(tissue specific alkaline phosphatase,TSAP)phosphatase,TSAP)和组织非特异性碱性磷酸酶和组织非特异性碱性磷酸酶(tissue non-specific(tissue non-specific alkaline phosphatase,TNAP)alkaline phosphatase,TNAP)TSAPTSAP由位于由位于22号染色体上紧密相连的号染色体上紧密相连的33个基因编码，主要在胎盘、精细胞及小个基因编码，主要在胎盘、精细胞及小肠上表达肠上表达TNAPTNAP由位于由位于
6、11号染色体的基因编码，主要在骨、肝以及肾内表达号染色体的基因编码，主要在骨、肝以及肾内表达血液中骨源性碱性磷酸酶约为碱性磷酸酶总量的血液中骨源性碱性磷酸酶约为碱性磷酸酶总量的50%50%，由成骨细胞合，由成骨细胞合成分泌成分泌最佳的测量方法：放射免疫最佳的测量方法：放射免疫法测定法（法测定法（IRMAIRMA）7骨形成标志物骨形成标志物碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALP）和骨特异性碱性磷酸酶（）和骨特异性碱性磷酸酶（BALPBALP）血液碱性磷酸酶水平特点：血液碱性磷酸酶水平特点：-男女男女两性之间无两性之间无差别差别-水平随年龄增长而水平随年龄增长而上升上升血液血液碱性磷酸酶升高的碱性磷
7、酸酶升高的疾病疾病：-佝偻病佝偻病-骨软化症骨软化症-原发性甲旁亢原发性甲旁亢-骨骨转移癌转移癌-骨折骨折-高高转换型骨质疏松患者转换型骨质疏松患者8骨钙素（骨钙素（OCOC）9骨形成标志物骨形成标志物骨钙素的组成：骨钙素的组成：骨钙素是体内最丰富的非胶原蛋白骨钙素是体内最丰富的非胶原蛋白单链多肽，单链多肽，4949个氨基酸组成个氨基酸组成骨钙素的合成与代谢：骨钙素的合成与代谢：由骨和牙齿中的成熟成骨细胞合成、分泌由骨和牙齿中的成熟成骨细胞合成、分泌大部分沉积在骨基质中，小部分进入血液循环大部分沉积在骨基质中，小部分进入血液循环骨钙素的生理作用：骨钙素的生理作用：维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷
8、灰石结晶形成维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成骨钙素骨钙素（OCOC）10骨形成标志物骨形成标志物血液中的血液中的OCOC水平与青春发育期骨骼生长有关，儿童期血液中水平与青春发育期骨骼生长有关，儿童期血液中OCOC水平水平高于成人，青春期达高峰高于成人，青春期达高峰女性月经期间女性月经期间OCOC水平明显升高水平明显升高绝经后骨质疏松症妇女血液中绝经后骨质疏松症妇女血液中OCOC水平显示正常、降低或升高水平显示正常、降低或升高血液血液OCOC升高的疾病：骨质疏松症，原发性甲旁亢，升高的疾病：骨质疏松症，原发性甲旁亢，PagetPaget病，肾性骨病，肾性骨营养不良，骨转移瘤营养不良，骨
9、转移瘤血液血液OCOC降低的疾病：库欣综合征和甲旁减降低的疾病：库欣综合征和甲旁减II型原胶原分子型原胶原分子N-N-端前肽（端前肽（PINPPINP）和）和II型原胶原分子型原胶原分子C-C-端前肽端前肽(PICP)(PICP)11骨形成标志物骨形成标志物型原胶原分子的型原胶原分子的N-N-端和端和C-C-端各有一延长肽，当合成的原胶原分子从端各有一延长肽，当合成的原胶原分子从成骨细胞分泌到胞外时，分子两端的前肽分别被成骨细胞分泌到胞外时，分子两端的前肽分别被N-N-端蛋白酶和端蛋白酶和C-C-端蛋端蛋白酶移去，分别形成白酶移去，分别形成II型原胶原分子型原胶原分子N-N-端前肽（端前肽（P
10、INPPINP）和）和II型原胶原分型原胶原分子子C-C-端前肽端前肽(PICP)(PICP)12当成骨细胞活性增强时，原胶原合成增多，两者在血液中的浓度增高两者在血液中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力，构成监测成骨细胞活力和骨形成的实验室指标基础PINP和PICP水平升高的疾病：原发性甲旁亢Paget病骨软化症肾性骨营养不良PICP水平下降的疾病：库欣综合征II型原胶原分子型原胶原分子N-N-端前肽（端前肽（PINPPINP）和）和II型原胶原分子型原胶原分子C-C-端前肽端前肽(PICP)(PICP)骨形成标志物骨形成标志物骨吸收标志物骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶5b
11、(TRAP-5b)5b(TRAP-5b)尿羟脯氨酸尿羟脯氨酸(HP)(HP)I I型胶原交联型胶原交联C C端肽端肽(CTX)(CTX)和和I I型胶原交联型胶原交联NN端肽端肽(NTX)(NTX)13骨骨吸收标志物吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶（抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b)TRAP-5b)抗酒石酸酸性磷酸酶的分布抗酒石酸酸性磷酸酶的分布：主要存在于骨、前列腺、红细胞、血小板、脾等主要存在于骨、前列腺、红细胞、血小板、脾等主要存在于破骨细胞，成骨细胞与骨细胞中含量甚少主要存在于破骨细胞，成骨细胞与骨细胞中含量甚少抗酒石酸酸性磷酸酶的测定：抗酒石酸酸性磷酸酶的测定：主要检测手段为双位点法免
12、疫分析测定主要检测手段为双位点法免疫分析测定测定的优势：高度特异性、高度专一性、结果不受时间和进食影响以及肝肾疾病影响测定的优势：高度特异性、高度专一性、结果不受时间和进食影响以及肝肾疾病影响TRAPTRAP的临床应用：的临床应用：测定骨疾病患者骨吸收的状态测定骨疾病患者骨吸收的状态预测骨折风险，监测抗骨吸收治疗疗效预测骨折风险，监测抗骨吸收治疗疗效测定肿瘤患者癌细胞早期骨转移测定肿瘤患者癌细胞早期骨转移TRAP-5bTRAP-5b水平增高的疾病：水平增高的疾病：骨质疏松症、原发性骨质疏松症、原发性甲旁亢、甲旁亢、甲亢、甲亢、PagetPaget病病、肾性骨营养不良肾性骨营养不良、肿瘤肿瘤骨转
13、移骨转移14尿羟脯氨酸尿羟脯氨酸(HP)(HP)最早被广泛应用的骨吸收指标最早被广泛应用的骨吸收指标人体胶原蛋白所特有的主要成分，约占人体胶原蛋白所特有的主要成分，约占13%14%13%14%，起稳定胶原纤维，起稳定胶原纤维的作用的作用尿尿中中HPHP的水平反映的是全身胶原转换状态，且的水平反映的是全身胶原转换状态，且10%10%源自源自PINPPINP的降解，的降解，因此因此缺乏特异性缺乏特异性饮食胶原含量高的食物会影响结果饮食胶原含量高的食物会影响结果采用高效液相色谱仪法（采用高效液相色谱仪法（HPLCHPLC）测定尿）测定尿HYPHYP特异性较高特异性较高趋于淘汰趋于淘汰15骨骨吸收标志
14、物吸收标志物II型胶原交联型胶原交联CC端肽端肽(CTX)(CTX)和和II型胶原交联型胶原交联NN端肽端肽(NTX(NTX)存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时骨胶原溶解释放存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时骨胶原溶解释放II型胶型胶原蛋白，再分解为原蛋白，再分解为NTXNTX，CTXCTX，它们均为细胞外胶原纤维降解产物，它们均为细胞外胶原纤维降解产物，均可在血清和尿液中检测到。均可在血清和尿液中检测到。16骨骨吸收标志物吸收标志物II型胶原交联型胶原交联CC端肽端肽(CTX)(CTX)和和II型胶原交联型胶原交联NN端肽端肽(NTX(NTX)原发性骨质疏松患者高转换型升高原
15、发性骨质疏松患者高转换型升高女性绝经后高于绝经前，老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女女性绝经后高于绝经前，老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女CTXCTX水平升高的疾病：水平升高的疾病：代谢性骨病代谢性骨病原发性甲旁亢原发性甲旁亢甲亢甲亢PagetsPagets病病17骨骨吸收标志物吸收标志物骨转换指标代表-CTX&P1NP 根据骨转换指标的敏感性及影响因素、及国际上便于统一等目的，IOF推荐血清1型前胶原N端前肽（P1NP)和血清1型胶原羧基端降解产物（-CTX)作为骨代谢指标参考标准。这两种BTM敏感性相对较高、影响因素相对较少，目前检测最多。http:/www.iofbonehealth.
16、org/21骨转换指标检测优点1.BTM检测来源于血液或尿液样本易于采集，可行的检测方法多样，样本的采集具有无创性，多用电化学发光法测定，检测时间短且价格合理2.BTM检测提供的信息与骨密度相辅相成，还有助于判断骨转换类型、骨折风险评估、评估病情进展和指导治疗措施的选择3.BTM变化快，通常在骨质疏松治疗后不久即出现显著变化，3-6个月即可明确检测，相比骨密度更快的反应治疗及骨的情况4.有大量相关研究22骨转换指标可独立于BMD用于骨质疏松骨折的风险预测 7598位75岁以上健康妇女的前瞻性队列研究（EPIDOS）Garnero P et al,J Bone Miner Res,1996;11:1531低髋部骨密度 高CTX低髋部骨密度及高CTX 髋部骨折风险23破骨指标CTX在绝经后骨质疏松妇女中骨折的预测作用前瞻性研究年龄骨折类型骨转换指标风险结果（95%CI）EPIDOS74髋部CTXOR2.2(1.3,3.6)74髋部CTXHR1.9(1.0,3.8)OFELY50-89全部CTXRR2.3(1.3,4.1)HOS43-80全部CTXOR1.5(1.2,2.0)Malmo75椎
