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1、EGFR-TKII耐药后治疗策略-PPT文档资料EGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略安医附院肿瘤科安医附院肿瘤科 靶向药物的耐药靶向药物的耐药:一个严峻的临床问题一个严峻的临床问题Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al,02(response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al,04(event-free survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mo
2、sMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略加有效的治疗策略EGFR-TKI耐药机制耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制原发性耐药原发性耐药n 使用使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益后未曾出现过临床获益EGFR-TKI原发性
3、耐药机制原发性耐药机制l肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。被称为肿瘤驱动基因。EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制l肺癌突变联盟（肺癌突变联盟（LCMCLCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出种可以检测出1010种已知驱动突变（种已知驱动突变（driver mutationdriv
4、er mutation）的多）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。重检测方法对肺癌组织进行评估。1010种已知的驱动基因包种已知的驱动基因包括：括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和和METMET。l结果表明：结果表明：54%54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。l意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向驱动基因突变检测结果，
5、可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。治疗药物。肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因 Massachusetts General Hospital,data on file Mitsudomi et al“驱动基因驱动基因”不断完善中不断完善中,近一年近一年又发现了又发现了ROS1,RET 融合基因融合基因EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制lEGFREGFR外显子外显子1821(1821(尤其是外显子尤其是外显子1919和和21)21)基因突变与吉基因突变与吉非替尼等非替尼等TKITKI药物的疗效相关。药物的疗效相关。l由于肺腺癌患者由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突变率仅占不到敏感突变率
6、仅占不到50%50%，所以近，所以近半数肺腺癌患者半数肺腺癌患者TKITKI治疗无效，即原发耐药。治疗无效，即原发耐药。l7-13%EGFR7-13%EGFR基因敏感突变基因敏感突变NSCLCNSCLC患者一线患者一线TKITKI治疗无获治疗无获益，提示在这些益，提示在这些TKITKI治疗无效者中治疗无效者中EGFREGFR以外的驱动基因以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。在肿瘤的发展中发挥作用。初治患者需要进行初治患者需要进行EGFR突变检测突变检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2019年第一版.IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织
7、进行表皮生长因子受体行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根是否突变的检测，根据据EGFR突变状况制定相应的治疗策略突变状况制定相应的治疗策略原发性肺癌诊疗规范原发性肺癌诊疗规范(2019年版年版)EGFR-TKI耐药机制耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制继发性耐药继发性耐药n 接受接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化状改善等）而后又恶化n 将发生于所有将发生于所有EGFR基因敏感突变且基因敏感突变且TKI初始治疗有效的初始治疗有效的NSCLC患
8、者患者EGFR TKI获得性耐药的临床定义获得性耐药的临床定义1.之前接受过EGFR TKI单药的治疗2.或者a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X,exon 19 deletion,L858R,L861Q)b)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展4.在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗Jackman DM et al;J Clin Oncol.2019;28(2):
9、357-60.标准的解释标准的解释lEGFR-TKI单药治疗有效l疾病进展时正在使用EGFR-TKIl全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）J Clin Oncol 28:357-360.2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制lEGFR基因原位变异nEGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素，但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用n原位变异有用药获得性突变获得性突变和被动筛选被动筛选两种假说l旁路激活nEGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET、IGFRlEGFR原位基因扩增？EGFR-TKI获得性耐药的
10、基因表现获得性耐药的基因表现Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2019);原位变异原位变异旁路激活旁路激活原位扩增原位扩增T790M和和MET扩增的扩增的获得性突变获得性突变和和被动筛选被动筛选模型模型Kim-Son H.Clin Lung Cancer 2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制Kim-Son H.Clin Lung Cancer 2009原位变异原位变异Riely et al.Clin Cancer Res 2019原位变异原位变异-T790M突变突变l位于酪氨酸激酶结构域，是亲水性ATP及TK
11、Is的结合口袋l约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50-60%l预后更好？Oxnard et al 2019;Sequist et al 2019;Pao 2019;Oxnard et al 2019耐药细胞株数量与药效关系耐药细胞株数量与药效关系Juliann Chmielecki et al.Sci Transl Med 3,90ra59(2019);耐人寻味的耐人寻味的T790M突变突变l 123个个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况突变情况l 使用使用Tagman assay+PNA clamp 方法方法l 这个方法可
12、以探测到这个方法可以探测到1：5000的的T790M突变突变T790M(n)T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib(n=64)2132.8%12.1 m8.8 mP0.0001Chemo(n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有伴有T790M突变的病人预后更好！？突变的病人预后更好！？R.Rosell J Clin Oncol 30,2019(suppl;abstr 7522)旁路激活旁路激活Pao et al 2019旁路激活旁路激活-MET Amplificationl当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR
13、对ErbB3的磷酸化，从而肿瘤继续生长l当肿瘤发生MET扩增得时候,MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 导致肿瘤继续生长Engelman JA et al.Clin Cancer Res 2019lMET 扩增发生在20%of erlotinib/gefitinib治疗的NSCLClMET 扩增发生在5%of 未经TKI治疗的NSCLCl需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡Engelman JA et al.Science 2019HCC827 GRMET(+)EGFR(+)旁路激活旁路激活-MET Amp
14、lificationl EGFR与与IGFR通路存在通路存在“cross-talk”l EGFR与与IGFR的活化的活化 有有“此消彼长此消彼长”的关系的关系ERK:Extracellular signal-regulated kinase;HER:Human EGF receptor;IRS:insulin receptor substrate旁路激活旁路激活-IGFRExpert Opin Investig Drugs 2019仍然有很多耐药机制还不明确仍然有很多耐药机制还不明确Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2019);EGFR
15、-TKI获得性耐药后的治疗获得性耐药后的治疗EGFR-TKI联合化疗联合化疗第三代第三代EGFR-TKI第二代第二代EGFR-TKI联合联合西妥昔单抗西妥昔单抗化疗化疗第二代第二代EGFR-TKI联合联合cMET抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR-TKI联合联合 HDAC抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR-TKI联合联合IFGF1R抑制剂抑制剂EGFR-TKI如何处理如何处理EGFR突变型突变型NSCLC的获得性耐药的获得性耐药Pao et al.2019.耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择l化疗l再次尝试TKIlEGFR-TKI+化疗l第二代EGFR-TKI+cetuximabl新靶点药物耐药后的
16、治疗选择耐药后的治疗选择l化疗l再次尝试TKIlEGFR-TKI+化疗l第二代EGFR-TKI+cetuximabl新靶点药物EGFR敏感突变敏感突变IRESSA与化疗缓解率比较与化疗缓解率比较总体缓解率总体缓解率(%)一线一线二线二线一线一线二线二线Maemondo M,et al.NEJM 2019;362:2380-2388.哪种化疗更好？哪种化疗更好？哪种化疗更好？哪种化疗更好？NEJ002NEJ002：EGFR-TKIEGFR-TKI与铂类对与铂类对与铂类对与铂类对OSOS的影响的影响的影响的影响EGFR-TKI+/铂类铂类+(n=186)EGFR-TKI+/铂类铂类-(n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100总生存总生存(%)自随机入组时间自随机入组时间(天天)中位中位 OS27.7个月个月25.9个月个月Inoue A,et al.2019 ASCO Abstract 7519.NEJ002NEJ002：其他标准药物对：其他标准药物对：其他标准药物对：其他标准药物对OSOS的影响的影响的影响的影响EGFR-TKI+
