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1、新药研究与开发概论新药研究与开发概论郑州大学 李雯1要求：（4学时）1、掌握先导化合物的概念，熟悉先导化合物的产生过程及其优化的一般方法。2、掌握前药和软药的概念及其在药物设计中的作用，熟悉常用的前药形式。2第一节第一节 新药研究与开发的过程和方法新药研究与开发的过程和方法 分为研究阶段和开发阶段：研究阶段强调学术和技术意义；开发阶段则强调市场价值和经济意义。新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称为新化学实体（New Chemical Entities,NCE）,并通过研究，使其尽可能成为上市药物；新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。34盐酸安妥沙星盐酸
2、安妥沙星2009年年05月月31日中科院宣布，由中科院上海药物所自主研发的第一个具有自主知识产权（专利号为ZL97106728.7）的国家一类氟喹诺酮类抗菌新药盐酸安妥沙星，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。这表明中国新药研发取得重大突破，中国百姓可以用上疗效更好、安全性更高、价钱更便宜的国产抗菌药。56中科院上海药物所科学家从1993年开始对氟喹诺酮类抗菌药物合成方法学、构效关系、成药性等开展了深入系统的研究工作。1997年，上海药物所申请了盐酸安妥沙星及其系列化合物的专利。2000年获得中国专利局授权的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。7一、新药发现的过程通常新药的发现分为四个
3、主要阶段：（一）靶分子的确定和选择受体和酶。817 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数4834839酶抑制剂的研究酶抑制剂的研究淀粉酶淀粉酶淀粉酶淀粉酶 （AmylaseAmylase）麦芽糖酶（麦芽糖酶（麦芽糖酶（麦芽糖酶（maltasemaltase）.淀粉淀粉淀粉淀粉麦芽糖麦芽糖麦芽糖麦芽糖淀粉淀粉淀粉淀粉MALTASE葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖10酶抑制剂PigActive Site11（二）靶分子的优化对靶分子的结构及其配基的结合部位、结合强度以及所产生的
4、功能等进行的研究。盐酸艾司洛尔12（三）先导化合物的发现（三）先导化合物的发现对靶分对靶分子有较高的亲和力，且能产生较高活性子有较高的亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。和选择性的先导化合物。13 先导化合物(Lead compound,又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。141、先导物的产生1.1 天然活性物 如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它
5、他汀类。151.2 生物化学为基础 从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。161.3 基于临床副作用或老药新用：长压定（抗高血压为主，促进毛发生长为副）发展出米诺地尔，局部用药治疗脱发症，抗高血压为副作用；磺胺利尿发展出噻嗪类利尿药物。171.4 基于生物转化 如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。181.5 药物合成中间体 如保肝作用的五味子丙素到联苯双酯。1.6 组合化学方法产生的先导物191.7 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素血
6、管紧张素在高血压发生中起重要作用，卡托普利201.8 反义核苷酸 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。21 所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。1.9 幸运发现的先导物：1927年，Fleming，青霉素。22（四）先导化合物的优化生物利用度、化学稳定性以及代谢的稳定性。231、烷基链或环的结构改造(1)剖裂：简化其类似物的操作吗啡到吗啡喃到哌替啶24(2)插烯规律：1935年，美国有机化学家FusonA-E1
7、=E2A-B1=B2-E1-E2根据共轭效应的极性交替分布原则，插烯前后，原子A的功能和性质可以保持不变。25(3)变换同系物：对同系物增加或减少碳原子，或保持活性，或产生拮抗作用，或产生其他作用。例如从利福平增加碳原子得到利福喷丁，活性比原药强210倍。262、生物电子等排(Bioisosteris)(1)定义：具有相似的物理和化学性质(体积、电负性、脂水分布系数、立体化学等)，又能产相似生物活性的基团或分子。27(2)分类及特点：生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。28经典的电子等排体经典的电子等排体 一价一价 二价二价 三价三价 四价四价 环内等排体环内等排体 F,OH,NH
8、2,CH3 -O-N=C=-CH=CH-Cl,SH,PH2 -S-P=N+=-S-Br -Se-As=P+=-O-I -Te-Sb=As+=-NH-CH=Sb+=29非经典的电子等排体范围较广，包括非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。似的电子等排体。303132可达到四个目的（1 1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理）用生物电子
9、等排体替代时，得到相似的药理活性。活性。活性。活性。33（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。抗的作用。如果替代如果替代H的的F原子在生物反应中最终要原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致入生物大分子。结果导致致死合成致死合成.34（3 3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药
10、）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。降低。降低。降低。如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑35（4 4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。药代动力学性质。药代动力学性质。药代动力学性质。血药浓度增加血药浓度增加血药浓度增加血药浓度增加,作用时间延长作用时间延长作用时间延长作用时间延长.36生物电子等排体设计的主要方法（1 1）经典的生物电子等排体：）经典的生物
11、电子等排体：）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：见各章见各章见各章见各章 （2 2）环等当体（）环等当体（）环等当体（）环等当体（ring equivalentsring equivalents）。）。）。）。一些不同的芳一些不同的芳一些不同的芳一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。这些环被称为环等当体。这些环被称为环等当体。这些环被称为环等当体。37n n环等当体的替换适用于任何可能的环系统环等当体的替换适用于
12、任何可能的环系统之间，例如之间，例如H2受体拮抗剂：受体拮抗剂：西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 罗沙替丁罗沙替丁 38（3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性：39（4 4）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸异羟肟酸异羟肟酸异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑
13、、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。羟基噻唑等替代。羟基噻唑等替代。羟基噻唑等替代。又如又如:氯沙坦氯沙坦-替米沙坦替米沙坦 p24640（5 5）官能团的反转）官能团的反转）官能团的反转）官能团的反转413、前药原理前前药药（Prodrug）是指一是指一类类在体外无活性或在体外无活性或活性活性较较小，在体内小，在体内经经酶酶或非或非酶酶作用，作用，释释放放出活性物出活性物质质而而产产生生药药理作用的化合物。理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。在体内起作用的药物称为原药。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。
14、前药修饰是药物潜伏化方法的一种。p3142前药设计的目的前药设计的目的1提高药物的选择性提高药物的选择性2.增加药物的化学稳定性增加药物的化学稳定性3.延长药物的作用时间延长药物的作用时间4.改善药物的吸收，改善药物的吸收，提高生物利用度提高生物利用度 5.改善药物的溶解性改善药物的溶解性 6.降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 7.消消除除药药物物不不适适宜宜的的性性质质（如如苦苦味味），使使病病人容易接受人容易接受43前药修饰的方法前药修饰的方法1形成酯基的前药修饰形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2形成酰胺的前药修饰形成酰胺的前药修
15、饰 胺类、胺类、羧酸类羧酸类药物药物3形成亚胺或其它活性基团的活性形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰羰基基类类可以形成可以形成Schiffs碱、碱、肟肟、缩醛缩醛或或缩酮缩酮等等441.提高药物的选择性提高药物的选择性 5-5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量在小
16、肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药极少。做成前药极少。做成前药极少。做成前药5-5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出释放出释放出释放出5-5-氨基水杨酸。氨基水杨酸。氨基水杨酸。氨基水杨酸。452.增加药物的稳定性增加药物的稳定性 前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素E2E2的化学性质不稳定，做成前药，稳的化学性质不稳定，做成前药，稳的化学性质不稳定，做成前药，稳的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。定性增加。定性增加。定性增加。463.延长药物的作用时间延长药物的作用时间 p33p33 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2424周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂周，适用于需要长期用药及不合
