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1、实验一实验一阿司匹林阿司匹林（乙酰水杨酸）的合成（乙酰水杨酸）的合成7/7/20221(1)通过本实验，掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。(2)熟悉和掌握酯化反应的原理和实验操作。(3)进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法。(4)了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别。一一.实验目的实验目的:7/7/20222 早在18世纪，人们已从柳树皮中提取了水杨酸，并注意到它可以作为止痛，退热和抗炎药，不过对肠胃刺激较大。19世纪末，人们终于成功地合成了可以替代水杨酸的有效药物乙酰水杨酸，直到目前，阿司匹林仍然是一个广泛使用的具有解热止痛作用治疗感冒的药物。有关报道表明，人们正在发现它的某些新功能。水杨酸可
2、以止痛，常用于治疗风湿病和关节炎。它是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。二二.实验原理实验原理:7/7/20223 在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间可以发生缩合反应，生成少量的聚合物：7/7/20224乙酰水杨酸能与碳酸氢钠反应生成水溶性钠盐，而副产物聚合物不能溶于碳酸氢钠，这种性质上的差别可用于乙酰水杨酸的纯化。可能存在于最终产物中的杂质是水杨酸本身，这是由于乙酰化反应不完全或由于产物在分离步骤中发生分解造成的。它可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被出去。与大多数酚类化合物一样，水杨酸可
3、与三氯化铁形成深色络合物，乙酰水杨酸因酚羟基已被酰化，不再于三氯化铁发生颜色反应，因此杂质很容易被检出。7/7/20225仪器仪器 锥形瓶、温度计、水浴器、铁架台及其附件、玻璃棒、吸滤瓶(布氏漏斗)、漏斗、滤纸、烧杯、天平及砝码、结晶皿，量筒药品药品 水杨酸、醋酐、浓硫酸、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、1%三氯化铁溶液、浓盐酸三三.仪器试剂仪器试剂:7/7/20226实验装置图7/7/20227 （1）酯化）酯化在250ml的锥形瓶中，加入水杨酸2.0g，醋酐5.0ml；然后用滴管加入5滴浓硫酸，缓缓地旋摇锥形瓶，使水杨酸溶解。将锥形瓶放在水浴上慢慢加热至8590，维持温度10min。然后将锥形瓶从
4、热源上取下，使其慢慢冷却至室温。在冷却过程中，阿司匹林渐渐从溶液中析出。在冷到室温，结晶形成后，加入水50ml；并将该溶液放入冰浴中冷却。待充分冷却后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。空气中风干，称重，粗产物约1.8g。四四.实验内容实验内容:7/7/20228（2）初步精制）初步精制将阿司匹林粗品放在150ml烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液25ml。搅拌到没有二氧化碳放出为止(无气泡放出，嘶嘶声停止)。有不溶的固体存在，真空抽滤，除去不溶物并用少量水（5-10ml）洗涤。另取150ml烧杯一只，放入浓盐酸4-5ml和水10ml，将得到的滤液慢慢地分多
5、次倒入烧杯中，边倒边搅拌。阿司匹林从溶液中析出。将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体。并用冷水洗涤，抽紧压干固体，转入表面皿上，干燥约1.5g。mp.133135。取几粒结晶加入有5mL水的小烧杯中，加入1-2滴1%三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。7/7/20229 （3）精制）精制将所得的阿司匹林放入25ml锥形瓶中，加入少量的热的乙酸乙酯（约3-4ml），在水浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解，如不溶，则热滤。滤液冷却至室温，或用冰浴冷却，阿司匹林渐渐析出，抽滤得到阿司匹林精品。称重、测熔点。mp.135136。7/7/202210（4）鉴别试验）鉴别试验1、取本品0.1g，加水10ml，煮沸，放
6、冷，加三氯化铁一滴，即呈紫色；2、取本品0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸臭气。7/7/202211（1）前体药物是指将有生物活性的药物分子与前体基团键合，形成在体外无活性的化合物。在体内经酶或非酶作用，重新释放出母体药物的一类药物。（2）仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139140的馏分。（3）本实验中要注意控制好温度（水温90）（4）本实验的几次结晶都比较困难，要有耐心。在冰水冷却下，用玻棒充分磨擦器皿壁，才能结晶出来。（5）由于产品微溶于水，所以水洗时，要用少量冷水洗涤，用水不能太多。五、注意事项
7、五、注意事项:7/7/202212(6)有机化学实验中温度高反应速度快，但温度不宜过高，否则副反应增多。（7）主要试剂和产品的物理常数名 称分子量m.p.或b.p.水醇醚水杨酸(s)138158微易易醋酐(l)102.09139.35易溶乙酰水杨酸(s)180.17135溶、热溶微7/7/202213六、思考及讨论六、思考及讨论:（1）向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？（2）本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？（3）测定乙酰水杨酸的熔点时，在操作时要注意什么？（4）写出水杨酸与三氯化铁溶液的反应方程式。（5）你对本实验有什么建议或意见？7/7/202214扁桃酸
8、（苦杏仁酸）的合成扁桃酸（苦杏仁酸）的合成实验二实验二7/7/202215 一一.实验目的：实验目的：（1）通过扁桃酸的合成学习相转移催化反应的原理；（2）掌握萃取的方法及操作，学习常压蒸馏的方法及操作，以及旋转蒸发仪的使用；（3）了解卡宾的形成及其反应。7/7/202216 二二.实验原理实验原理 相转移催化是60年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新合成方法。在有机合成中，常遇到水溶性的无机负离子，和不溶于水的有机化合物之间的反应，这种非均相反应在通常条件下速度慢、产率低。利用相转移催化剂，可以将反应物从一相转移到另一相，使其发生反应，从而简化了反应。扁桃酸又名苦杏仁酸，是有机合成中间体
9、和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原子，化学方法合成得到的是外消旋体。本试验采用相转移催化反应来制备扁桃酸，一步即可得到产物。7/7/202217反应式：反应式：7/7/202218 三三.药品仪器：药品仪器：药品药品 苯甲醛，氯仿，TEBA，氢氧化钠，浓硫酸，乙醚，甲苯，无水硫酸钠，石油醚主要仪器主要仪器 100ml三口烧瓶，球形冷凝管，滴液漏斗，分液漏斗，250ml圆底烧瓶7/7/202219 四四.实验内容：实验内容：（1）苯甲醛的蒸馏（2）用相转移催化法制备扁桃酸在锥形瓶中小心配制9.5gNaOH溶于9.5mL水的溶液，冷却至室温。在装有温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的100m
10、l三口烧瓶中，分别加入5ml新蒸过的苯甲醛、0.5gTEBA（三乙基苄基氯化铵）和8ml氯仿，在搅拌下慢慢用水浴加热，当温度到达5060时，自冷凝管上口开始慢慢滴加用配制的50%NaOH浓碱溶液（3），并且始终维持反应温度在6065间，不能高于70。滴加时间约3040min。滴完后继续在该温度下维持搅拌反应1h，同时，不时测定反应液的pH值，当反应液的pH值接近中性时停止反应，否则适当延迟反应。7/7/202220将反应液（4）转移至装有100ml蒸馏水的250ml烧杯中，稍作搅拌，然后用乙醚分两次萃取溶液，每次用10ml，分出醚层（指定回收）。此时水层为亮黄色透明状，用50%硫酸溶液小心酸化
11、至pH值在23之间，然后用40ml乙醚分两次萃取酸化液，分出提取液，用无水硫酸钠干燥，接着用水浴蒸尽乙醚（指定回收），得油状物（5）约56g。（3）扁桃酸的精制：）扁桃酸的精制：以1g产物用1.5ml甲苯的配比进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置使结晶慢慢析出，冷却后抽滤，并用少量石油醚（3060）洗涤促使其快干，得到白色晶体。熔点为118119。7/7/202221 五五.注意事项：注意事项：（1）做实验前应查阅相关文献，复习相转移催化及卡宾的形成及加成反应等相关知识。（2）清洗玻璃仪器并在烘箱中干燥以保证绝对无水。（3）此碱液浓度大，配制好稍冷马上滴加，否则会结块。（4）反应液此时pH如
12、为中性可补加几滴NaOH溶液这样可使扁桃酸以盐形式存在于水相中。（5）产物在乙醚中溶解度大，在减压下尽可能抽净乙醚，冷却后可得到固体粗产品。7/7/202222 六六.思考题：思考题：（1）本实验酸化前后两次用乙醚萃取的目的何在？（2）反应过程中为什么要保持充分的搅拌？（3）为什么要将乙醚尽可能的蒸完？（4）反应温度为何不能太高？7/7/202223实验三实验三 磺胺醋酰钠的合成磺胺醋酰钠的合成7/7/202224 一一.实验目的：实验目的：(1)通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH、温度等反应条件纯化产品的方法。(2)掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯
13、产品的目的。(3)掌握乙酰化反应的原理。7/7/202225 二二.实验原理：磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-（4-氨基苯基）-磺酰基-乙酰胺钠-水合物，化学结构式为：磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路线如下：7/7/2022267/7/202227 三、三、药品仪器：药品药品 磺胺，醋酐，氢氧化钠，浓盐酸，活性炭主要仪器主要仪器 三口瓶，电动搅拌器，回流管，温度计，水浴，抽滤装置7/7/202228 四四.实验内容：实验内容：（1）磺胺醋酰的制备）磺胺醋酰的制备在装有搅拌、温度计和回流管的100 mL三颈瓶中，加入
14、磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77%氢氧化钠12.5 mL（首先，滴加醋酐3.6 mL，77%氢氧化钠2.5 mL；随后，每次间隔5 min，每次2ml，将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替滴加到反应瓶中）。加料期间反应温度维持在5055，pH控制在12-13。加料完毕，继续保持此温度反应30 min。然后，将反应液倾入250 mL烧杯中，加水20 mL稀释。用浓盐酸调pH至 7，于冷浴中，放置1-2h，冷却析出固体。抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至 45，滤取沉淀压干。7
15、/7/202229沉淀用3倍量（3 mL/g）10%盐酸溶解，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，放置30min，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色，抽滤。滤液用40%氢氧化钠调pH至 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干，红外灯下干燥，测熔点（mp.179184）。若熔点不合格，可用热水（1:5）精制。7/7/202230 （2）磺胺醋酰钠的制备）磺胺醋酰钠的制备将以上所得磺胺醋酰投入50 mL烧杯中，滴加少量水润湿（5ml）。于水浴上加热至90，滴40%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液pH为7-8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯放冷析出结晶，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠。7/7/202231（1）在反应过
16、程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH值（pH 1213）。（2）按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。（3）将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20%NaOH溶液的用量，按计算量滴加。由计算可知需2.3 g NaOH，即滴加20%NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20%NaOH的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。五、注意事项五、注意事项:7/7/202232 六六.思考题：（1）.磺胺类药物有哪些理化性质？在本实验中，是如何利用这些性质进行产品纯化的？（2）.酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10%盐酸中的不溶物是什么？（3）.反应过程中，调节pH在1213是非常重要的。若碱性过强，其结果是什么？若碱性过弱，其结果是什么？为什么？7/7/202233苯乐来（扑炎痛）的合成苯乐来（扑炎痛）的合成 实验四实验四7/7/202234n扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有
