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1、广东省食品药品监督管理局审评认证中心 顾问 国家食品药品监督管理局高级研修院 客座教授丁德海 2012.03.26.实施实施2010版版GMP困惑的思考困惑的思考实施版GMP困惑的思考-丁德海1、“第第21条：企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责条：企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。企业日常管理。”可否理解为：可否理解为：“企业负责人可以与兼任质量企业负责人可以与兼任质量受权人或质量管理负责人？受权人或质量管理负责人？”思考：思考：a、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。b、质量管理负责人和质量受权人可以兼任。、
2、质量管理负责人和质量受权人可以兼任。c、应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企、应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。业负责人和其他人员的干扰。d、企业负责人不应与兼任质量受权人或质量管理负责人。、企业负责人不应与兼任质量受权人或质量管理负责人。（应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负（应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。责人和其他人员的干扰。第二十条）第二十条）实施版GMP困惑的思考-丁德海2、“第四十六条：第四十六条：1）、生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）、生产特殊性质
3、的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房，必须采用专用和独立的厂房”，对独立的厂房如何理解？，对独立的厂房如何理解？第四十六条：意见：第四十六条：意见：（1）“独立厂房独立厂房”至少应有以下几点：至少应有以下几点：a.生产车间本身要独立建筑（与其它建筑有间距）。生产车间本身要独立建筑（与其它建筑有间距）。b.检验、饭堂、仓库建筑也最好分开，如无法分开，检验、检验、饭堂、仓库建筑也最好分开，如无法分开，检验、仓库应有专区，并有防止污染的措施。进入饭堂的人员应更仓库应有
4、专区，并有防止污染的措施。进入饭堂的人员应更衣、洗手洗脸等。衣、洗手洗脸等。c.仓库的取样要有专门的场所、专用的工具。仓库的取样要有专门的场所、专用的工具。实施版GMP困惑的思考-丁德海2、第四十六条：、第四十六条：2）、细胞毒性和非细胞毒性（如免疫增强剂）的抗肿瘤原）、细胞毒性和非细胞毒性（如免疫增强剂）的抗肿瘤原料药及制剂，能否共用设施设备？料药及制剂，能否共用设施设备？(如空气净化系统如空气净化系统)思考：思考：（2）因为细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细）因为细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细胞毒性抗肿瘤药可能会用到非肿瘤病人身上，故不建议共用。胞毒性抗肿瘤药可能会用到
5、非肿瘤病人身上，故不建议共用。对已建成的车间存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物制对已建成的车间存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物制剂共线生产的，应严格执行阶段性生产方式，绝不能同时生剂共线生产的，应严格执行阶段性生产方式，绝不能同时生产。产。新车间建议分开。新车间建议分开。实施版GMP困惑的思考-丁德海2、“第四十六条：第四十六条：3）、性激素类和非性激素类避孕药、避孕药与人流药能否）、性激素类和非性激素类避孕药、避孕药与人流药能否共用设施设备，如空气净化系统？共用设施设备，如空气净化系统？思考：思考：（3）避孕药与人流药作用机理相反的激素，生产、包装一定）避孕药与人流药作用机理相反的激素，生
6、产、包装一定要分开。要分开。实施版GMP困惑的思考-丁德海2、“第四十六条：第四十六条：4）、）、细胞毒类、激素类、高活性化学药品类的产品，是否细胞毒类、激素类、高活性化学药品类的产品，是否需要专用外包装区，能否只设隔断？需要专用外包装区，能否只设隔断？思考：思考：（4）除性激素类、除）除性激素类、除-内酰胺结构类药品，不可共用外包内酰胺结构类药品，不可共用外包装区，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品药品装区，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，包制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，包括外包装区。采取隔离措施，同
7、时包装业不可取。括外包装区。采取隔离措施，同时包装业不可取。实施版GMP困惑的思考-丁德海3、“第第43条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。造成污染。”此条款的疑问为：此条款的疑问为：1）当采取的物理措施不足以有效防止昆虫或其它动物进）当采取的物理措施不足以有效防止昆虫或其它动物进入时，是否可以适当使用灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等措入时，是否可以适当使用灭鼠药
8、、杀虫剂、烟熏剂等措施来达到有效防止昆虫或其它动物进入？施来达到有效防止昆虫或其它动物进入？思考：不可思考：不可2）荧光灭蚊灯应如何安装才能起到杀蚊和防蚊进入洁净）荧光灭蚊灯应如何安装才能起到杀蚊和防蚊进入洁净区？区？思考：在洁净区的参观走廊。思考：在洁净区的参观走廊。实施版GMP困惑的思考-丁德海4、“第第49条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。”此条款的疑此条款的疑问为：问为：
9、1）D级洁净区的地面能否采用水磨石地板，还是一定要采级洁净区的地面能否采用水磨石地板，还是一定要采用环氧树脂？用环氧树脂？思考：不宜采用水磨石地面。思考：不宜采用水磨石地面。2）D级洁净区是否允许有防护栏，如果有是否一定要对防级洁净区是否允许有防护栏，如果有是否一定要对防护栏与地面接触的部位进行密封处理？护栏与地面接触的部位进行密封处理？思考：思考：D级洁净区通常允许有防护栏，与地面接触的部位级洁净区通常允许有防护栏，与地面接触的部位进行密封处理。进行密封处理。3）D级洁净区墙与地面接触的部位是否可以不用圆弧条？级洁净区墙与地面接触的部位是否可以不用圆弧条？思考：思考：D级区墙与地面接触的部位
10、应成圆弧型。级区墙与地面接触的部位应成圆弧型。4）是否允许在）是否允许在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关？级洁净区内设置电闸或照明灯开关？思考：在思考：在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关应有防止污级洁净区内设置电闸或照明灯开关应有防止污染的措施，防爆车间应有防爆照明灯开关。染的措施，防爆车间应有防爆照明灯开关。实施版GMP困惑的思考-丁德海5、“第第50条各种管道、照明设施、风口和其他条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。”此条款的疑
11、问为：此条款的疑问为：对对D级洁净区，是否要求灯罩与洁净区内表面密封，级洁净区，是否要求灯罩与洁净区内表面密封，灯管的更换应设计从洁净区外表面更换？灯管的更换应设计从洁净区外表面更换？思考：基本原则是确保洁净区与非洁净区之间不应思考：基本原则是确保洁净区与非洁净区之间不应有缝隙。内外均可，最好在技术夹层进行。有缝隙。内外均可，最好在技术夹层进行。实施版GMP困惑的思考-丁德海6、“第第53条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染
12、并便于取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。清洁。”此条款的疑问为：此条款的疑问为：1）中间产品的取样是否要求将物料移到有捕尘设施）中间产品的取样是否要求将物料移到有捕尘设施的房间内进行，如颗粒存放间、凉片间、片芯存放间的房间内进行，如颗粒存放间、凉片间、片芯存放间是否要求增加捕尘设施？是否要求增加捕尘设施？思考：没必要。思考：没必要。2）D级洁净区捕尘罩能否采用顶面抽风或侧面抽风，级洁净区捕尘罩能否采用顶面抽风或侧面抽风，还是采用其它的方式？还是采用其它的方式？思考：思考：D级洁净区捕尘罩采用采用顶面抽风或侧面抽级洁净区捕尘罩采用采用顶面抽风或侧面抽风均可，根据具体工艺确定，最
13、好设备自带除尘或设风均可，根据具体工艺确定，最好设备自带除尘或设备本身能防止粉尘的产生，防尘为主，扑尘作补充。备本身能防止粉尘的产生，防尘为主，扑尘作补充。实施版GMP困惑的思考-丁德海7、是否一定要有、是否一定要有“单独的取样室单独的取样室”来完成取样工作来完成取样工作？取样车行不行？取样车行不行？思考：思考：（1）无菌药品取样应建设单独的取样室，取样车）无菌药品取样应建设单独的取样室，取样车不行。特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措不行。特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。（3）非无菌药品取样最好是建设单独
14、的取样室；）非无菌药品取样最好是建设单独的取样室；如采用取样车取样，取样车存放和使用的周围的环如采用取样车取样，取样车存放和使用的周围的环境应有所控制，有专门的房间；特殊情况下，若在境应有所控制，有专门的房间；特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。生混淆或交叉污染。实施版GMP困惑的思考-丁德海8、洁净区环境监测中、洁净区环境监测中“沉降菌沉降菌”和和“浮游菌浮游菌”项项目，目，2010年版年版GMP只有动态标准，无静态标准，只有动态标准，无静态标准，日常监测若需监测静态的，不知是否可以按国标执日常监测若需监测
15、静态的，不知是否可以按国标执行（国标先于本规范发布）？行（国标先于本规范发布）？思考：思考：日常监测通常不需监测静态，在验证时，应监测静日常监测通常不需监测静态，在验证时，应监测静态。可以参考国标执行，也可以参照态。可以参考国标执行，也可以参照C级的静态执级的静态执行。行。实施版GMP困惑的思考-丁德海9、粉针分装工序安装在线尘埃粒子数监控仪，但指标经常超标，应怎样处理为好？思考：第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准
16、的情况。企业应通过验证确定超标的范围，出现异常情况再做偏差处理。实施版GMP困惑的思考-丁德海10、水批量的概念，如何理解？如何实施？思考：通常情况下，工艺用水不应分批号。11、洁净压缩空气、N2的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要折洗和灭菌？并进行完整性测试？思考：要定期灭菌，可以用杀孢子剂，有的企业六个月一次。建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。过滤器后至使用点这一段的清洁应和生产清洁一样，并进行完整性测试。实施版GMP困惑的思考-丁德海12、生产同品种、同规格转换不同批号时，其清洁工作的范围是如何考虑的？思考：连续生产同品种、同规格转换不同批号时可分为大清场和小清场。大清场为全面彻底清场，如八批或三天至五天。小清场是换批时，必须对环境、设备、物料及产品、文件、容器具等进行清洁和清理，设备不必拆开清洁。小清场的频次必须经过验证特别是已知和未知和杂质的变化情况，必须有验证数据证明。间歇生产必须每批彻底清场。13、轧盖是否必须采用独立的空调系统？思考：视具体情况而定，最好独立的空调系统。14、轧盖人流可否利用原有进入D级系统增加二次更衣进入C级轧盖间？思考：视具体情
