《制药厂设备清洁和清洁验证ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制药厂设备清洁和清洁验证ppt课件（83页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、制药厂设备清洁和制药厂设备清洁和清洁验证清洁验证内内 容容 摘摘 要要nGMPGMP对设备清洁及验证的要求对设备清洁及验证的要求n设备清洁的目的设备清洁的目的n设备清洁工作现状设备清洁工作现状n污染物的来源污染物的来源n清洁作用机理清洁作用机理n清洗介质的选择清洗介质的选择n清洁剂的选择清洁剂的选择n设备清洁方法设备清洁方法n清洁工作的发展趋势清洁工作的发展趋势2内内 容容 摘摘 要要n设备清洁验证的时机设备清洁验证的时机n清洁验证的检测对象清洁验证的检测对象n清洁验证产品与设备分组清洁验证产品与设备分组n残余物限度的确定残余物限度的确定n分析方法的选择分析方法的选择n取样方法的选择取样方法的
2、选择3GMPGMP对设备清洁及验证的要求对设备清洁及验证的要求n 第四十九条第四十九条 药品生产车间、工序、岗药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点洁方法和存放地点。4GMPGMP对设备清洁及验证的要求对设备清洁及验证的要求n附录一附录一. . 总则总则n4. 4. 药品生产过程的验证内容必须包括：药品生产过程的验证内容必
3、须包括： (1) (1)空气净化系统空气净化系统 (2) (2) 工艺用水系统工艺用水系统 (3) (3) 生产工艺及其变更生产工艺及其变更 (4) (4) 设备清洗设备清洗 (5) (5) 主要原辅材料变更主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加：无菌药品生产过程的验证内容还应增加： (1) (1) 灭菌设备灭菌设备 (2) (2) 药液滤过及灌封药液滤过及灌封( (分装分装) )系统系统5设备清洁的目的设备清洁的目的 设备清洁的目的是防止发生可能设备清洁的目的是防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定的要求性、浓度、纯度达
4、不到规定的要求的事故或污染。的事故或污染。6n符合符合GMPGMP要求要求n降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险n保证用药安全保证用药安全n延长系统或设备的使用寿命延长系统或设备的使用寿命n提高企业经济效益提高企业经济效益清洁清洁验证验证的必要性的必要性7设备清洁工作现状设备清洁工作现状n近年来，由于重大污染事故的发生，人近年来，由于重大污染事故的发生，人们越来越重视厂房及设备的清洁工作。们越来越重视厂房及设备的清洁工作。n随着分析技术的日益发展，清洁验证工随着分析技术的日益发展，清洁验证工作也已逐步展开，并日益深入。作也已逐步展开，并日益深入。nFDAFDA对
5、制药厂商的检查也包括了清洁验证对制药厂商的检查也包括了清洁验证的内容，的内容，19931993年还专门制订了清洁验年还专门制订了清洁验证检查指南。证检查指南。8污染物的来源污染物的来源n原料（活性成分）：原料（活性成分）：n这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带来严重的后果。来严重的后果。n活性成分的降解产物：活性成分的降解产物：n可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的过程中产生。活性成分降解后，可能仍有
6、药理作用，过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用，或毒副反应增加。或毒副反应增加。n辅料：辅料：n辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料的降解产物也不容忽视。料的降解产物也不容忽视。 9污染物的来源污染物的来源n清洁剂：清洁剂：n清洁剂残存清洁剂残存, ,并在设备清洁及清洁验证时也应重点并在设备清洁及清洁验证时也应重点考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还应考虑验证时选哪一成分作参照。应考虑验证时选哪
7、一成分作参照。n微生物污染：微生物污染：n应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口服制剂的微生物污染也越来越受到重视。服制剂的微生物污染也越来越受到重视。n热原污染：热原污染：n目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。 10污染物的来源污染物的来源n微粒污染：微粒污染：n微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时观问题，在设备清洁时应考虑去除，
8、但清洁验证时常忽略这一问题。常忽略这一问题。n消毒剂：消毒剂：n在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设备造成的污染。备造成的污染。n润滑剂：润滑剂：n许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚至与药品接触的可能。至与药品接触的可能。 11污染物的来源污染物的来源n环境中存在的尘埃：环境中存在的尘埃：n在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污染物，有时甚至是活性成分。染物，有时甚
9、至是活性成分。n 与设备有关的污染：与设备有关的污染：n密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能产生污染。维修保养中产生的污染物也应考产生污染。维修保养中产生的污染物也应考虑。虑。n残留的冲洗水残留的冲洗水12清洁作用的机理清洁作用的机理n去除设备表面残余物的方法有多种，其去除设备表面残余物的方法有多种，其作用机理可概括为：作用机理可概括为：n机械作用机械作用n溶解溶解n去污去污n化学反应。化学反应。n清洁程序的每一步骤都有可能包括这四清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种。种机理中的一种或多种。13清洁作用的机理清洁作用的机理n 机械作用：
10、机械作用：n即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、吸及水流冲洗。吸及水流冲洗。n用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法难以到达的部位。它可以清洗到其它方法难以到达的部位。n用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。14清洁作用的机理清洁作用的机理n溶解：溶解：n可用水或有机溶媒将残余物溶解。可用水或有机溶媒将残余物溶解。n可用热水（或溶媒）也可添加某些助可用热水（或溶媒）也可添加某些助溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、碱性残渣可用酸
11、性清洁剂。碱性残渣可用酸性清洁剂。15清洁作用的机理清洁作用的机理n去污：去污： 使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳化、分散等作用将残余物从设备表面去化、分散等作用将残余物从设备表面去除。除。16清洁作用的机理清洁作用的机理n化学反应：化学反应：n通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小分子，使其更易去除。分子，使其更易去除。n常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、臭氧等。臭氧等。n用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有
12、机酸盐和醇，使其更易溶解。和醇，使其更易溶解。n酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。17清洗介质的选择清洗介质的选择n设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）有机溶媒。有机溶媒。n设备表面的残余物可溶于水时应选择水设备表面的残余物可溶于水时应选择水作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或注射用水。注射用水。n用水做清洗介质的优点是无毒、无残留用水做清洗介质的优点是无毒、无残留物，但对不锈钢表面
13、可能有不良的影响，物，但对不锈钢表面可能有不良的影响，如生锈或腐蚀。如生锈或腐蚀。 18清洗介质的选择清洗介质的选择n当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶媒进行清洗。媒进行清洗。n对于极性较大的残余物可选用能与水混对于极性较大的残余物可选用能与水混溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）或与水的混合物。或与水的混合物。n环境保护、操作者的安全及费用问题是环境保护、操作者的安全及费用问题是选用有机溶媒的限制因素。选用有机溶媒的限制因素。19清洁剂的选择清洁剂的选择n
14、常用的清洁剂可分为：常用的清洁剂可分为：n单组分清洁剂单组分清洁剂n复方清洁剂复方清洁剂 20清洁剂的选择清洁剂的选择n 单组分清洁剂：单组分清洁剂：n单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁剂的水溶液。剂的水溶液。n当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。n酸、碱：调节清洗液的酸、碱：调节清洗液的pHpH值，如值，如NaOHNaOH、KOHKOH、磷酸、柠檬酸、乙醇酸。磷酸、柠檬酸、乙醇酸。n螯合剂：与金属离子形成络合物，增加金属螯合剂：与金
15、属离子形成络合物，增加金属离子的溶解度。离子的溶解度。21清洁剂的选择清洁剂的选择n 单组分清洁剂：单组分清洁剂：n助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。n表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂洗的难度。洗的难度。n氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶解，常用的氧化剂有次氯酸钠等
16、。解，常用的氧化剂有次氯酸钠等。n酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶。肪酶、淀粉酶。 22清洁剂的选择清洁剂的选择n多组分清洁剂：多组分清洁剂：n多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清洁要求。洁要求。n绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有不同的化学性质，只有多种清洁机理的联合作用，不同的化学性质，只有多种清洁机理的联合作用，才能彻底清除。才能彻底清除。n多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物有清洁作用。有清洁作用。n省时省时, , 如表面活性剂的存在可以使如表面活性剂的存在可以使NaOHNaOH更有效地浸更有效地浸湿残余物并将其去除，缩短清洗时间；湿残余物并将其去除，缩短清洗时间；n减少用水量，当使
