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1、无菌生产概念及非最终灭菌注射剂无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制生产和质量控制无菌药品的高风险分析无菌药品的高风险分析厂房设计、洁净度级别和环境控制厂房设计、洁净度级别和环境控制设备设备生产工艺生产工艺l配制配制l过滤过滤l无菌灌装无菌灌装无菌检查无菌检查从从“齐二药齐二药”事件谈物料和中间体质量控制事件谈物料和中间体质量控制人员监控人员监控l 冻干冻干l 从从“欣弗欣弗”事件谈灭菌工艺事件谈灭菌工艺当前1页，共127页，星期日。无菌药品的高风险分析无菌药品的高风险分析当前2页，共127页，星期日。注射剂的特点注射剂的特点药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠可用于不宜口服给药的患者可
2、用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服的药物可用于不宜口服的药物发挥局部定位作用发挥局部定位作用注射给药不方便且注射时疼痛注射给药不方便且注射时疼痛直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险不当更易发生危险制造过程复杂，生产费用较大，价格较高制造过程复杂，生产费用较大，价格较高当前3页，共127页，星期日。注射剂的一般质量要求注射剂的一般质量要求无菌无菌成品中不得含有任何活的微生物成品中不得含有任何活的微生物无热原无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物不得有肉眼可见的浑浊或
3、异物安全性安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全安全当前4页，共127页，星期日。注射剂的一般质量要求注射剂的一般质量要求渗透压渗透压与血浆的渗透压相等或接近与血浆的渗透压相等或接近pHpH要求与血液相等或接近（血液要求与血液相等或接近（血液pH7.4pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效储存期内安全有效降压物质降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必
4、须符有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全合规定，确保安全当前5页，共127页，星期日。注射剂生产的风险分析注射剂生产的风险分析内源性的影响因素内源性的影响因素l系统系统l设备设备l工艺过程工艺过程l物料和中间体的质量物料和中间体的质量外源性的影响因素外源性的影响因素l人员人员 当前6页，共127页，星期日。无菌药品生产的管理要点无菌药品生产的管理要点防止微生物污染防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物防止产品中有异物装量准确装量准确当前7页，共127页，星期日。厂房设计、洁净度级别厂房设计、洁净度级别和环境监控和环境监控当
5、前8页，共127页，星期日。国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位洁净区压差监控不到位l采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证厂房有重大变更，不做
6、确认和验证当前9页，共127页，星期日。无菌操作区布局示例图一无菌操作区布局示例图一当前10页，共127页，星期日。无菌操作区布局示例图二无菌操作区布局示例图二当前11页，共127页，星期日。洁净度级别比较洁净度级别比较WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8D当前12页，共127页，星期日。WHO GMP 2002 标准标准 级别静态动态最大允许粒子数/立方米最大允许粒子数/立方米0.5-5.0m5.0m0.5-5.0m5.
7、0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定注：新标准分为动态及静态，差一个级别；注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A A级没有要求连续微粒测试级没有要求连续微粒测试引自引自WHOWHO技术报告技术报告902902，20022002当前13页，共127页，星期日。WHO GMP 2002 微生物指标微生物指标级别空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050注
8、：沉降碟的暴露时间，一般注：沉降碟的暴露时间，一般4 4小时，我国为小时，我国为0.50.5小时小时 引自引自WHOWHO技术报告技术报告902902，20022002当前14页，共127页，星期日。浮游菌采样仪浮游菌采样仪MERCK MAS-100Millipore 当前15页，共127页，星期日。FDA对洁净区划分的标准对洁净区划分的标准2004洁净区级别(0.5m尘粒数/立方英尺)ISO名称0.5 m尘粒数/立方米浮游菌纠偏限度 (cfu/m3 )沉降菌纠偏限度 (90mm; cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,0008
9、3,520,00010050所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/ /物品处测试的数据物品处测试的数据浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准引自引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Proce
10、ssing Current Good Manufacturing Practice, FDAAseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, FDA当前16页，共127页，星期日。中国中国 GMP（1998 修订）修订）洁 净 级 别尘粒数 / 立方米微生物最大允许数 0.5m 5m浮游菌CFU /立方米沉降菌CFU/皿 ( 90 mm 半 小 时 )100 3 50005110 000 350 0002 0001003100 000 3 500 00020 00050010300 000 10 500 00060 00010001
11、5我国百级标准采用了国际标准中我国百级标准采用了国际标准中B B级（乱流百级）的限度标准级（乱流百级）的限度标准标准没有阐明对气流组织的要求标准没有阐明对气流组织的要求当前17页，共127页，星期日。关键操作区空气流向控制要求比较关键操作区空气流向控制要求比较洁净度级别WHO美国欧盟中国A100A100空气流向单向流单向流单向流无要求风速0.45m/s20%0.45m/s20%产粉尘的操作区风速应更高 0.36-0.54m/s 无要求当前18页，共127页，星期日。洁净区压差控制要求比较洁净区压差控制要求比较WHO美国欧盟中国不同级别相邻房间的压差10-15Pa10-15Pa10-15Pa 5
12、Pa其它压差洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力 无菌操作间对相邻非洁净区操作间应始终保持正压（如至少12.5Pa）洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力 洁净区与室外大气的静压差 10Pa当前19页，共127页，星期日。洁净区环境监控要求比较洁净区环境监控要求比较WHO美国欧盟中国关键操作区的尘粒为控制各级别的洁净区操作时的尘粒数，应对尘粒进行监测每一生产班次应定期进行监控；粒子计数探头的安放位置应能取到有代表性的样品 应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进
13、行测定 洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。关键操作区的微生物无菌操作时，应频繁对微生物进行动态监测；关键操作结束后，应对表面和人员的微生物进行监测；应制定微生物监控的警戒和纠偏标准，以监控空气质量的趋势关键区出现微生物污染时，要进行必要的调查无菌操作时，应频繁对微生物进行动态监测；除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作后，也应进行微生物监控；应对尘粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准关键操作区的压差应设送风故障报警系统；压差十分重要
14、的毗邻级别区之间应安装压差表并定期记录压差每一班操作过程中，房间的压差应连续监控并经常记录。所有报警应有记录，超过设定限度的各种偏差应进行调查。可列入批记录中应设送风故障报警系统；压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表；压差数据应定期记录或者归入有关文档中无要求当前20页，共127页，星期日。关键操作区气流方向示例一关键操作区气流方向示例一MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级当前21页，共127页，星期日。关键操作区气流方向示例二关键操作区气流方向示例二MMSCIP灭灭菌菌直接包材直接包材接触部接触部0.4520%m/sGrade”A”Grade”B”关关键键点点操作者不能进入
15、Grade”A”区域。当前22页，共127页，星期日。厂房的检查要点厂房的检查要点厂房布局和建造厂房布局和建造洁净度级别的标准洁净度级别的标准关键操作区的空气流向关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的压差洁净区的清洁和消毒洁净区的清洁和消毒环境监控环境监控HVACHVAC系统的维护和监控系统的维护和监控当前23页，共127页，星期日。设设 备备当前24页，共127页，星期日。国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产
16、要求生产要求 灭菌和冻干设备管理不到位灭菌和冻干设备管理不到位l温度探头或控制仪未校准温度探头或控制仪未校准l温度探头损坏维修不及时温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档未使用联动生产线，采用单机灌封未使用联动生产线，采用单机灌封当前25页，共127页，星期日。灭菌设备自动记录曲线图示例灭菌设备自动记录曲线图示例当前26页，共127页，星期日。设备的检查要点设备的检查要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统尽可能采用密闭系统合理布置和安装合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌设备的清洁、消毒或灭菌l共用设备应有防止交叉污染的措施共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用设备应在确认的范围内使用当前27页，共127页，星期日。密闭系统示例密闭系统示例当前28页，共127页，星期
