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1、抗生素室原料药中杂质的控制与案例分析原料药中杂质的控制与案例分析原料药中杂质的控制与案例分析原料药中杂质的控制与案例分析中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所胡昌勤胡昌勤胡昌勤胡昌勤第一页，共一百一十一页。抗生素室杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁uuuImpurity Profile Impurity Profile Impurity Profile 杂质谱杂质谱杂质谱: A description of the : A description of the : A description of the
2、identified and unidentified impurities present in a drug identified and unidentified impurities present in a drug identified and unidentified impurities present in a drug substance. substance. substance. 对存在于药品中所有能看出杂质和未知杂质对存在于药品中所有能看出杂质和未知杂质对存在于药品中所有能看出杂质和未知杂质的总的描述。的总的描述。的总的描述。纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质
3、谱控制控制第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃第二页，共一百一十一页。抗生素室头孢泊肟酯有关物质分析的头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图色谱图1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A，4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B杂质谱控制与杂质控制的区别？杂质谱控制与杂质控制的区别？第三页，共一百一十
4、一页。抗生素室杂质谱控制的整体解决方案杂质谱控制的整体解决方案第四页，共一百一十一页。抗生素室原料药杂质控制的相关法规原料药杂质控制的相关法规原料药杂质控制的相关法规原料药杂质控制的相关法规uuuQ3AQ3A： 新原料药中的杂质新原料药中的杂质新原料药中的杂质新原料药中的杂质uuuQ3BQ3B： 新药制剂中的杂质新药制剂中的杂质新药制剂中的杂质新药制剂中的杂质uuuQ3CQ3C： 残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂uuu化学药品杂质研究的技术指导原那么化学药品杂质研究的技术指导原那么化学药品杂质研究的技术指导原那么化学药品杂质研究的技术指导原那么第五页，共一百一十一页。抗生素室对新原料药中的杂质
5、如何进行阐述？对新原料药中的杂质如何进行阐述？对新原料药中的杂质如何进行阐述？对新原料药中的杂质如何进行阐述？uuu化学方面化学方面化学方面化学方面化学方面化学方面uuu分类与鉴定分类与鉴定分类与鉴定分类与鉴定分类与鉴定分类与鉴定uuu报告报告报告报告报告报告uuu杂质的控制检查工程、限度杂质的控制检查工程、限度杂质的控制检查工程、限度杂质的控制检查工程、限度杂质的控制检查工程、限度杂质的控制检查工程、限度uuu分析方法分析方法分析方法分析方法分析方法分析方法uuu平安性方面平安性方面平安性方面平安性方面平安性方面平安性方面uuu对平安性研究及临床研究中存在的潜在杂质对平安性研究及临床研究中存
6、在的潜在杂质对平安性研究及临床研究中存在的潜在杂质对平安性研究及临床研究中存在的潜在杂质对平安性研究及临床研究中存在的潜在杂质对平安性研究及临床研究中存在的潜在杂质在当时的实验样品中不存在或含量极低的在当时的实验样品中不存在或含量极低的在当时的实验样品中不存在或含量极低的在当时的实验样品中不存在或含量极低的在当时的实验样品中不存在或含量极低的在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质的平安性评估杂质的平安性评估杂质的平安性评估杂质的平安性评估杂质的平安性评估杂质的平安性评估第六页，共一百一十一页。抗生素室杂质的分类杂质的分类杂质的分类杂质的分类uuu有机杂质有机杂质有机杂质有机杂质有机杂质有机杂
7、质uuu反响起始物、副产物、中间体、降解产物、反响起始物、副产物、中间体、降解产物、反响起始物、副产物、中间体、降解产物、反响起始物、副产物、中间体、降解产物、反响起始物、副产物、中间体、降解产物、反响起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等试剂、配位体、催化剂等试剂、配位体、催化剂等试剂、配位体、催化剂等试剂、配位体、催化剂等试剂、配位体、催化剂等uuu无机杂质无机杂质无机杂质无机杂质无机杂质无机杂质uuu试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过试剂、配位体
8、、催化剂、重金属、无机盐及过试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等滤介质、活性炭等滤介质、活性炭等滤介质、活性炭等滤介质、活性炭等滤介质、活性炭等uuu残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂uuu常用的有常用的有常用的有常用的有常用的有常用的有696969种种种种种种第七页，共一百一十一页。抗生素室根本术语根本术语根本术语根本术语uuuQualification(Qualification(Qualification(界定界定界定界定界定界定) ) )：是获得和评价与研发新药相关的：是获得和评价与研发新药相关的：是获得和评价与研发新药相关的：是获得和评价与研发新药相
9、关的：是获得和评价与研发新药相关的：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的平安阈杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的平安阈杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的平安阈杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的平安阈杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的平安阈杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的平安阈值水平，单个的或一些已确定的杂质的含量在这值水平，单个的或一些已确定的杂质的含量在这值水平，单个的或一些已确定的杂质的含量在这值水平，单个的或一些已确定的杂质的含量在这值水平，单个的或一些已确定的杂质的含量在这值水平，单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下
10、可以确保药品的生物平安性。个阈值下可以确保药品的生物平安性。个阈值下可以确保药品的生物平安性。个阈值下可以确保药品的生物平安性。个阈值下可以确保药品的生物平安性。个阈值下可以确保药品的生物平安性。uuuReporting threshold Reporting threshold Reporting threshold 或或或或或或 Reporting level ( Reporting level ( Reporting level (报告阈值或报报告阈值或报报告阈值或报报告阈值或报报告阈值或报报告阈值或报告水平：新药注册时杂质应被报告的限度。告水平：新药注册时杂质应被报告的限度。告水平：新
11、药注册时杂质应被报告的限度。告水平：新药注册时杂质应被报告的限度。告水平：新药注册时杂质应被报告的限度。告水平：新药注册时杂质应被报告的限度。uuuIdentified threshold (Identified threshold (Identified threshold (鉴别阈值：新药注册时杂质应鉴别阈值：新药注册时杂质应鉴别阈值：新药注册时杂质应鉴别阈值：新药注册时杂质应鉴别阈值：新药注册时杂质应鉴别阈值：新药注册时杂质应被鉴别的限度。被鉴别的限度。被鉴别的限度。被鉴别的限度。被鉴别的限度。被鉴别的限度。uuuQualificated threshold (Qualificated
12、threshold (Qualificated threshold (界定阈值：新药注册时杂质界定阈值：新药注册时杂质界定阈值：新药注册时杂质界定阈值：新药注册时杂质界定阈值：新药注册时杂质界定阈值：新药注册时杂质应被界定的限度。应被界定的限度。应被界定的限度。应被界定的限度。应被界定的限度。应被界定的限度。第八页，共一百一十一页。抗生素室新药原料药的杂质限度新药原料药的杂质限度新药原料药的杂质限度新药原料药的杂质限度 最大日剂量最大日剂量最大日剂量最大日剂量报告阈值报告阈值报告阈值报告阈值鉴定阈值鉴定阈值鉴定阈值鉴定阈值界定阈值界定阈值界定阈值界定阈值2g2g2g2g0.05%0.05%0.
13、05%0.05%0.10%0.10%0.10%0.10%或或或或1.0mg1.0mg1.0mg1.0mg( ( ( (取最小值取最小值取最小值取最小值) ) ) )0.15%0.15%0.15%0.15%或或或或1.0mg1.0mg1.0mg1.0mg( ( ( (取最小值取最小值取最小值取最小值) ) ) )2g2g2g2g0.03%0.03%0.03%0.03%0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%0.05%以原料药的响应因子计以原料药的响应因子计第九页，共一百一十一页。抗生素室如何合理的对原料药中的杂质进如何合理的对原料药中的杂质进如何合理的对原料药中的杂
14、质进如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？行报告和控制？行报告和控制？行报告和控制？第十页，共一百一十一页。抗生素室研究报告中对有机杂质的根本要求研究报告中对有机杂质的根本要求研究报告中对有机杂质的根本要求研究报告中对有机杂质的根本要求1. 1.1.对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。些实际存在的杂质和潜
15、在的杂质进行综述。些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。2. 2.2.根据合成工艺中化学反响的原理，结合反响条件等，阐根据合成工艺中化学反响的原理，结合反响条件等，阐根据合成工艺中化学反响的原理，结合反响条件等，阐根据合成工艺中化学反响的原理，结合反响条件等，阐根据合成工艺中化学反响的原理，结合反响条件等，阐根据合成工艺中化学反响的原理，结合反响条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物；述合成工艺中可能产生的副产物；述合成工艺中可能产生的副产物；述合成工艺中可能产生的副产物；述合成工
16、艺中可能产生的副产物；述合成工艺中可能产生的副产物；3. 3.3.根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质；的有关物质；的有关物质；的有关物质；的有关物质；的有关物质；4. 4.4.根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物；可能产生的降解产物；可能产生的降解产物；可能产生的降解产物；可能产生的降解产物；可能产生的降解产物；5. 5.5.根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺
