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1、呼吸机相关性肺损伤的炎症反响机制邱海波第一页，共二十八页。机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征( () )的主要的主要手段手段, ,但近年来的研究显示但近年来的研究显示, ,呼吸机应用不当可加重原有呼吸机应用不当可加重原有的肺损伤的肺损伤, ,引起呼吸机相关性肺损伤引起呼吸机相关性肺损伤( (, , ), ),并且促使肺内炎症介质移位到血液并且促使肺内炎症介质移位到血液, ,引发或加重全身引发或加重全身炎症反响综合征炎症反响综合征1,21,2。在重症严重急性呼吸综合征。在重症严重急性呼吸综合征( () )的救治中的救治中, ,不适当的机械通气引起患者出现皮下不适当的
2、机械通气引起患者出现皮下气肿和气胸等气肿和气胸等 的表现。探讨的表现。探讨 的机制的机制, ,如何防治如何防治 具有重要的临床意义。具有重要的临床意义。 第二页，共二十八页。目前的研究显示,异常的机械力作用于肺组织,可激活细胞内信号转导系统,增加炎性细胞的激活和炎症介质基因的表达,导致肺内炎症反响加剧,可见 本质上是生物伤。探讨机械力学损伤导致和加重肺损伤的炎症反响机制,对于防治 具有重要的意义。 第三页，共二十八页。 的临床分型目前认为 包括气压伤、容积伤、萎陷伤和生物伤四种类型。 第四页，共二十八页。气压伤机械通气时肺内压力过高,尤其是气道平台压力过高可造成肺损伤,即气压伤。当气道峰值压力
3、352时,跨肺泡压升高,导致肺泡上皮细胞断裂,肺泡气进入间质,形成间质气肿,进一步可开展成皮下气肿、纵膈气肿和气胸。高气道压力还可引起毛细血管内皮细胞及基底膜的破坏,导致毛细血管通透性增加,液体大量渗出。因此,气道压力过高导致跨肺压过高可以造成气压伤,发生肺间质气肿、肺水肿等肺损伤。 第五页，共二十八页。容积伤机械通气时假设潮气量过大,可引起肺泡上皮通透性增加、肺泡内液体浸润和肺水肿等肺损伤,称为容积伤。比较了不同的通气条件对大鼠肺损伤的影响,结果显示大潮气量加零呼气末正压()明显加重肺损伤,而高加小潮气量通气,肺损伤明显减轻3。可见,潮气量过大会导致肺泡过度膨胀,造成肺损伤。而且相对于气道压
4、力而言,肺泡容积过大更易引起肺损伤。气压伤实际上也是容积伤。 第六页，共二十八页。萎陷伤大量肺泡塌陷,机械通气使可复张的塌陷肺单位周期性地开放和塌陷,已扩张的小气道和肺泡与塌陷的小气道和肺泡间产生很强的剪切力(可高达1402),由此造成肺损伤,称为萎陷伤。 第七页，共二十八页。生物伤损伤性的机械通气可以造成肺炎症性损伤。近年来的研究显示,不适当的机械通气导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管基底膜暴露,导致局部炎症细胞激活和炎症反响放大,诱导或加重肺损伤,即引起生物伤。第八页，共二十八页。大潮气量(30/)机械通气4,猪肺间质出现水肿和毛细血管周围大量白细胞聚集,22后见肺间质和肺泡
5、腔内炎细胞浸润明显加重。与保护性通气比较,离体兔肺机械通气2,损伤性通气(大潮气量)动物肺泡灌洗液 -、 -、- 1、- 6和巨噬细胞炎症蛋白() 2含量明显增加。 第九页，共二十八页。因此,气压伤、容积伤和萎陷伤不仅是机械性损伤,从本质上更应认为是免疫生物性损伤,是由机械力诱导的,以炎症细胞激活为根底的生物学损伤。因此,探讨机械力激活细胞信号转导途径,诱发炎症反响活化的机制,对 的防治显得很有必要。 第十页，共二十八页。机械力诱发炎症反响激活机制肺泡过度扩张会导致肺组织细胞产生一系列的反响。机械通气可引起细胞膜及受体变形,细胞感受外部异常的机械性刺激,并将此刺激转导成生物化学信号,传入胞内,
6、激活细胞内信号转导系统,引起炎症介质大量产生,造成肺部的炎症性损伤。机械力如何被细胞感受以及被转化为生物化学信号并传导入细胞的机制仍然不十清楚确。机械通气时,细胞可能从以下三个方面来感知异常机械力的刺激并产生炎症反响 第十一页，共二十八页。张力敏感性阳离子通道阳离子通道的激活在阳离子通道的激活在 的发生中起重要作用。的发生中起重要作用。在研究高气道压所致微血管通透性增在研究高气道压所致微血管通透性增加时发现加时发现, ,运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子通道后通道后, ,微血管通透性明显降低微血管通透性明显降低44。由此认为机械。由此认为机械通气时通气时, ,
7、过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道张力敏感性阳离子通道, ,导致导致2+2+的大量内流的大量内流, ,细细胞内胞内2+2+浓度升高致使血管通透性升高浓度升高致使血管通透性升高, ,肺水增肺水增多。研究可知多。研究可知, ,不仅血管内皮细胞不仅血管内皮细胞, ,而且肺组织上皮而且肺组织上皮细胞上均有此种通道。细胞上均有此种通道。 第十二页，共二十八页。等的研究发现,周期间歇性牵张胎鼠肺细胞,可通过张力敏感性阳离子通道诱导快速2+内流5。等发现用微量移液管刺激气道上皮细胞后可引起2+通道开放6。2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最
8、重要的分子之一,它作为第二信使进一步激活胞内信号转导,从而促使炎症介质基因大量表达和合成,进而引起肺的炎症性生物伤。 第十三页，共二十八页。细胞外基质-整合素-细胞支架途径机械刺激信号被转导入细胞的过程中,细胞外表分子及其与细胞内的连接结构起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连,机械通气时,整合素等细胞外表的粘附分子可被异常的机械力所激活。激活的整合素通过与局部粘附激酶、家族激酶及肌动蛋白相作用,激活细胞内信号转导系统并活化转录因子,引起多种炎性细胞因子的基因表达,导致生物伤。 第十四页，共二十八页。细胞膜的破坏细胞结构的破坏会诱发炎症反响细胞结构的破坏会诱发炎症反响, ,维
9、持细胞膜的完整性对于细胞内外维持细胞膜的完整性对于细胞内外的信息传递起重要作用。认为机械通气时的信息传递起重要作用。认为机械通气时, ,过大的潮气过大的潮气量可以造成肺泡量可以造成肺泡型上皮细胞胞膜的破坏型上皮细胞胞膜的破坏, ,导致细胞内游离导致细胞内游离2+2+大大量外流量外流, ,细胞外细胞外2+2+浓度升高浓度升高, ,通过细胞间的单层裂隙可以流入未受通过细胞间的单层裂隙可以流入未受损的损的型上皮细胞型上皮细胞, ,导致其内导致其内2+2+浓度增高浓度增高, ,进而激活进而激活, ,最终最终激活激活- - 。通过。通过- - 途径引发肺内炎症反响途径引发肺内炎症反响, ,引起肺损伤引起
10、肺损伤77。另外。另外, ,胞膜损伤性的断裂能介导核因子胞膜损伤性的断裂能介导核因子( ()- )- 活化。活化。- - 是一种重要的转录因子是一种重要的转录因子, ,对许多炎性细胞因子的表达起重要调控作对许多炎性细胞因子的表达起重要调控作用用88。一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内。一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内, ,结合到结合到- 6- 6、- 8- 8、 -1 -1和和- - 等细胞因子基因的启动子序列上等细胞因子基因的启动子序列上, ,导致导致基因表达和合成基因表达和合成, ,引起肺内炎症反响。引起肺内炎症反响。 第十五页，共二十八页。细胞学机制多形核白细胞()、肺泡巨噬细胞和
11、肺泡上皮细胞在生物伤的发生中起重要作用。 第十六页，共二十八页。在急性肺损伤的发病中起重要作用在急性肺损伤的发病中起重要作用16,16,最近研究进最近研究进一步说明一步说明, ,运用损伤性通气策略通气后运用损伤性通气策略通气后, ,将导致细胞因子产生将导致细胞因子产生和肺内浸润进一步增加。等收集以传统的和肺内浸润进一步增加。等收集以传统的通气策略和保护性通气策略行呼吸支持的患者的肺通气策略和保护性通气策略行呼吸支持的患者的肺泡灌洗液泡灌洗液, ,并将正常人的分别放在其中孵育。结果发并将正常人的分别放在其中孵育。结果发现现, ,与保护性通气组相比与保护性通气组相比, ,传统通气策略组中传统通气策
12、略组中, , 选择素、选择素、- 18- 18、- 63- 63及弹性蛋白酶等提示白细胞活化的因子含及弹性蛋白酶等提示白细胞活化的因子含量明显增高量明显增高1717。证明损伤性的机械通气能够激活。证明损伤性的机械通气能够激活。等对以氮芥去除白细胞的兔施行机械通气等对以氮芥去除白细胞的兔施行机械通气, ,与与未用氮芥的对照组相比未用氮芥的对照组相比, ,其氧合状况明显改善其氧合状况明显改善, ,肺损伤的程度肺损伤的程度也明显减轻。进一步说明在也明显减轻。进一步说明在 中起重要作用。中起重要作用。 第十七页，共二十八页。巨噬细胞肺泡巨噬细胞是肺泡巨噬细胞是 中的一个重要效应细胞中的一个重要效应细胞
13、1818。等将肺泡巨噬细胞放在一塑料。等将肺泡巨噬细胞放在一塑料“ “肺肺中中, ,模拟细胞在机械通气下对机械张力的反响模拟细胞在机械通气下对机械张力的反响, ,结果发现结果发现巨噬细胞内巨噬细胞内- 8- 8和基质金属蛋白和基质金属蛋白( () 9) 9明显增多明显增多1919。其中。其中- 8- 8是白细胞趋化因子是白细胞趋化因子, ,使白细胞大量浸使白细胞大量浸润。而润。而 9 9是一种是一种型胶原酶型胶原酶, ,能使细胞外基质成能使细胞外基质成分降解和基底膜破坏。此外分降解和基底膜破坏。此外, ,机械通气时过度的机械张机械通气时过度的机械张力可激活巨噬细胞中力可激活巨噬细胞中- - ,
14、 ,使之移位到核中使之移位到核中, ,通过通过此途径介导某些细胞因子的大量合成。这可能是此途径介导某些细胞因子的大量合成。这可能是 发病的重要根底。发病的重要根底。 第十八页，共二十八页。上皮细胞肺泡上皮细胞也可能参与肺泡上皮细胞也可能参与 的开展过程。已有的开展过程。已有研究证实研究证实, ,体外培养的肺泡上皮细胞能产生体外培养的肺泡上皮细胞能产生- - 。机械通气时机械通气时, ,过度的机械张力主要作用在肺泡隔过度的机械张力主要作用在肺泡隔, ,此时此时肺泡上皮细胞产生的细胞因子和其它炎性介质在肺泡上皮细胞产生的细胞因子和其它炎性介质在 中可能起重要作用。等发现大中可能起重要作用。等发现大
15、鼠损伤性通气机械通气后鼠损伤性通气机械通气后, ,- - 的表达在肺泡上的表达在肺泡上皮中明显增多皮中明显增多2020。的研究进一步说。的研究进一步说明在周期性的过度机械张力作用下明在周期性的过度机械张力作用下, ,肺泡上皮细胞能肺泡上皮细胞能产生大量产生大量- 8- 8。因此损伤性机械通气时。因此损伤性机械通气时, ,肺泡上皮肺泡上皮细胞产生的大量炎性介质细胞产生的大量炎性介质, ,造成肺内的炎症反响造成肺内的炎症反响, ,引起引起肺损伤。肺损伤。 第十九页，共二十八页。 的防治由于 不仅加重原有的肺损伤,还可进一步引发和加重全身炎症反响综合征。因此, 的防治对于应用机械通气病人的预后十分重
16、要。从生物伤的机制出发,对于生物伤的防治主要集中于保护性通气策略和免疫性治疗两方面。 第二十页，共二十八页。保护性通气策略机械通气时应尽量减少对肺的异常机械力刺激。对病人运用保护性通气策略,即小潮气量和最佳答案时,可以明显降低生物伤的发生率。等研究说明,用保护性通气(小潮气量加152的)进行机械通气的病人,相比于传统通气策略组(大潮气量及低水平),其36后肺泡灌洗液中炎症介质的水平明显降低21。 第二十一页，共二十八页。美国的协作组及的研究也说明,较传统的潮气量(12/)相比,小潮气量(6/)机械通气能明降低病人的病死率。运用保护性通气策略防止了肺泡的过度扩张和肺泡的反复塌陷和复张,减少了对肺内细胞的刺激,从而减少了生物伤的发生。 第二十二页，共二十八页。另外,在的实验中,机械通气的动物加用102的后,可以明显抑制- 从肺向血液的移位,减少炎症的发生22。并且,研究说明采用强牵张刺激的机械通气策略的大鼠肺泡上皮细胞内(丝裂原活化蛋白激酶)激活增加23,而弱牵张刺激(保护性通气)可明显减少激活,从而控制炎症反响。 第二十三页，共二十八页。免疫性治疗在减少异常机械力刺激的同时,从炎症性损伤
