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1、第四章第四章 新药研究概论新药研究概论Outline of Drug Research新药研究概论新药研究概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization 第一节第一节 引言引言 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead CompoundNew Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品。新化学实体 NCE（new
2、 chemical entities） 首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1. 制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2. 临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项）新药研发过程新药研发过程3. 临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 2030例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者4. 上市后研究，临床药理试生产期，Phase IV: 2000例
3、新药研发是一项系统工程，涉及多个学科新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年新药研发特点新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compoun
4、d药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定安全性、有效性、稳定性、可控性性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定。 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段。- 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子
5、操作。Molecular drug design 创制新药的四要素 生物靶标的选择 检测模型的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化Molecular drug design药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 Introduction新药研发 R&D of New Drugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计 Molecular Drug D
6、esign概念及内容先导化合物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相
7、似性反相似性不相似性不相似性第二节第二节 先导化合物的发现先导化合物的发现 Lead discovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化1. 天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质的特点 新颖的结
8、构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同一、天然生物活性物质一、天然生物活性物质 （一）青蒿素（一）青蒿素 青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的化合物，具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明是必要的药效团。由于青蒿素的生物利过氧键证明是必要的药效团。由于青蒿素的生物利用度较低，而且复发率较高，对其进行优化获得一用度较低，而且复发率较高，对其进行优化获得一些更好的治疗各种疟疾的药物。些更好的治疗各种疟疾的药物。 （二）长春花生物碱（二）
9、长春花生物碱 长春碱和长春新碱从长春花中分离出来。具有长春碱和长春新碱从长春花中分离出来。具有抗癌作用但都有神经毒作用。长春地辛是它们的半抗癌作用但都有神经毒作用。长春地辛是它们的半合成产物，具有相同的作用。诺维本是化学合成物，合成产物，具有相同的作用。诺维本是化学合成物，其药效学和药代动力学限制均强于天然的生物碱，其药效学和药代动力学限制均强于天然的生物碱，临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。 【药理毒理药理毒理】长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白分。抗肿瘤作用靶点
10、是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制RNARNA多聚多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。在细胞膜上的转运。（三）喜树碱（三）喜树碱 喜树碱具有强效抗癌作用，但毒性较大，水溶解度较低。喜树碱具有强效抗癌作用，但毒性较大，水溶解度较低。 【药理毒理】羟基喜树碱具有显著的抗癌活性。10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基取代。因此可认为是CPT的天然衍生物。 羟基喜树碱的抗癌作用
11、与抗代谢药及烷化剂不同。动物实验证明，羟基喜树碱作用于S期为细胞周期特异性药物。对S期的作用较G1期和G2期明显。对G0期细胞无作用。在较高浓度时对核分裂有抑制作用。阻止细胞进入分裂期。天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔Taxotere（四）紫杉醇（四）紫杉醇 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种具有紫杉烷的新型抗癌药。自具有紫杉烷的新型抗癌药。自19921992年年1212月底，美月底，美国国FDAFDA正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌，正式批准紫杉醇用于治疗
12、卵巢癌和乳腺癌，至今已在至今已在4040多个国家上市。多个国家上市。目前，国产紫杉醇的纯度在目前，国产紫杉醇的纯度在95%95%以上，已用于临床，以上，已用于临床，并获新药证书。紫杉醇独特的抗癌机制使之成为并获新药证书。紫杉醇独特的抗癌机制使之成为全球抗癌药物研究热点。预测在今后全球抗癌药物研究热点。预测在今后10-1510-15年内，年内，紫杉醇是最畅销的植物药之一，年销售额将达紫杉醇是最畅销的植物药之一，年销售额将达1010亿美元。亿美元。红豆杉生长极其缓慢，紫杉醇含量又相当低，红豆杉生长极其缓慢，紫杉醇含量又相当低，1kg1kg树皮仅能获得树皮仅能获得50-100mg50-100mg紫杉
13、醇，加之植物资源破紫杉醇，加之植物资源破坏严重，更加剧了紫杉醇供应危机。坏严重，更加剧了紫杉醇供应危机。 对此，科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组织培养、真菌发酵和人工栽培等方面的广泛研究。尤其是紫杉醇结构与药效是近年来紫杉醇化学研究最活跃的领域，可以通过化学结构的改造修饰，有望能获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物，如含叔丁基的类似物（Docetaxel）增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药性，已于临床使用。 天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物局麻药局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum co
14、ca Lam普鲁卡因普鲁卡因Procaine天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物2.组合化学组合化学 Combinatorial chemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（hi
15、gh-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成3.组合生物合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天然物质聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素4.组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小
16、分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物区域选择性和立体选择性岩白菜内酯的生物催化组合库岩白菜内酯的生物催化组合库 5.基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用6. 筛选发现先导物筛选发现先导物随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选 High-throughput screening (HTS)虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选 ，成为in silico-in vitro-in vivo模式 。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 Virtual screening类药性类药性Lipinski归纳的“类药5规则
