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1、第十二章第十二章 抗抗 生生 素素知识目标知识目标：学习目标u了解抗生素的来源、分类及抗菌谱了解抗生素的来源、分类及抗菌谱u了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质u理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造大环内酯类的结构改造u掌握掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构内酰胺类抗生素各种类型的基本结构u掌握掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点u掌握掌握各类抗生素典型药物的化学结构、理化性质各类抗生素典型药物的化学结构、理化性质及作用特点及作用特点能
2、力目标：能力目标：学习目标u能写出青霉素类、头孢菌素类的基本能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、结构与主要结构特点，大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式u能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题题抗抗抗抗 生生生生 素素素素-内酰
3、胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素同同同同 步步步步 测测测测 试试试试本章结构图本章结构图简简 介介定义定义: :抗生素（抗生素（AntibioticsAntibiotics）是某些微生物的代谢）是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的
4、药物。对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。目前，抗生素的来源为：目前，抗生素的来源为：u生物合成生物合成u人工半合成或全合成人工半合成或全合成抗生素按化学结构分为：抗生素按化学结构分为：u-内酰胺类内酰胺类u四环素类四环素类u氨基糖苷类氨基糖苷类u大环内酯类大环内酯类u氯霉素类氯霉素类u其他类其他类案例分析案例分析下列用药合理吗？下列用药合理吗？ 某女，某女，5050岁，肺部感染，发热数日，并出现代岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素谢性酸中毒。医生拟用青霉素G G钠与钠与5%5%碳酸氢钠合碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？用静滴治疗。试分析该用药是否合理
5、？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8时极易分解失时极易分解失活。处方中两者混合后活。处方中两者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。其他碱性失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素霉素G G钠合用。青霉素钠合用。青霉素G G钠还不能与下列药物的酸性注射液钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素合用：维生素C C、维生素、维生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。去甲肾上腺素、酚妥拉明
6、、间羟胺、阿托品等。第一节第一节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素的分类与结构特征内酰胺类抗生素的分类与结构特征分分 类类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型的非典型的-内内酰胺抗生素酰胺抗生素类类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然青霉素类天然青霉素类半合成青霉素类半合成青霉素类按按结结构构及及作作用用特特点点分分类类基本结构基本结构-内酰胺内酰胺 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺类抗生素的结构特征内酰胺类抗生素的结构特征u都有一个四元的都有一个四
7、元的-内酰胺环，除单环内酰胺环，除单环-内酰胺类内酰胺类外，其余类型均与另一五元环或六元环稠合。如青外，其余类型均与另一五元环或六元环稠合。如青霉素类稠合环为霉素类稠合环为-内酰胺环并氢化噻唑环，头孢菌内酰胺环并氢化噻唑环，头孢菌素类则为素类则为-内酰胺环并氢化噻嗪环。内酰胺环并氢化噻嗪环。u-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。两环沿稠合边折叠。u除单环除单环-内酰胺环外，与内酰胺环外，与N N相邻的碳原子（相邻的碳原子（2 2位）位）连有一个羧基。连有一个羧基。u青霉素类、头孢菌素类和单环青霉素类、头孢菌素类和单环-内酰胺环类的
8、内酰胺环类的-内酰胺环的内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。位连接一个酰胺侧链。u-内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关。内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关。青霉素类有青霉素类有3 3个手性碳原子，所有个手性碳原子，所有8 8个异构体中，只个异构体中，只有绝对构型为有绝对构型为2 2S S、5 5R R、6 6R R者有活性。头孢菌素类有者有活性。头孢菌素类有2 2个手性碳原子，其绝对构型为个手性碳原子，其绝对构型为6 6R R、7 7R R。相关链接相关链接-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）肽转肽酶，阻碍细
9、菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-D-丙氨酰丙氨酰- -D-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。用。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制相关链接相关链接-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 -内酰胺类抗生素作用机制示意图内酰胺类抗生素作用机制示意图人体细胞没有细胞壁，因此人
10、体细胞没有细胞壁，因此-内酰胺类抗生素对人体内酰胺类抗生素对人体细胞无影响，故毒性很低。革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成细胞无影响，故毒性很低。革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成分不是黏肽，且菌体内渗透压较低，故对青霉素不敏感。分不是黏肽，且菌体内渗透压较低，故对青霉素不敏感。细胞壁细胞壁线状短肽线状短肽黏肽黏肽黏肽转肽酶黏肽转肽酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素阻断阻断（维持细菌胞浆高渗状态）（维持细菌胞浆高渗状态）青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有得到，共有7 7种，包括青霉素种，包括青霉素G G、F F、X X
11、、K K等。其中等。其中以青霉素以青霉素G G的作用最强且产量最高，具有临床应用的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素价值。目前青霉素G G虽然可以全合成，但成本高，虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。所以还是以粮食发酵生产为主。相关链接相关链接青霉素的发现青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：青霉素的发现纯属偶然：19281928年年9 9月的一天，从事葡萄球月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（菌研究的弗莱明（Alexander FlemingAlexander Fleming）度假回来后发现在一）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没
12、有生个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillinpenicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。多
13、种病原菌。19401940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。生素。19451945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。典型药物典型药物化学名：化学名：（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）- - 7- 7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸。甲酸。 又名苄青霉素、天然青霉素又名苄青霉素、天然青霉素G G、青霉素、青霉素G G（缩写（缩写PGPG） 青霉素青霉素 Benzylpeni
14、cillinBenzylpenicillin性性 状：状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增 强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。结晶性粉末，味微苦，有引湿性。稳定性：稳定性：本品性质不稳定，本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件 下或下或-内酰胺酶存在下，均易发生水解内酰胺酶存在下，均易发生水解 开环而失去抗菌活性。金属离子、温度
15、和开环而失去抗菌活性。金属离子、温度和 氧化剂可催化上述分解反应。氧化剂可催化上述分解反应。青霉素青霉素青霉素的分解反应青霉素的分解反应OHOH- -，H H2 2O O青霉素酶，醇青霉素酶，醇青霉酸青霉酸pH=2pH=2pH=4pH=4青霉二酸青霉二酸青霉烯酸青霉烯酸95%95%乙醇乙醇HgClHgCl2 2,H,H2 2O OD-青霉胺青霉胺青霉醛青霉醛H H+ +酸性条件酸性条件青霉酸青霉酸u不耐碱。不耐碱。青霉素在碱性条件下的分解反应为：水解产青霉素在碱性条件下的分解反应为：水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为生青霉酸而失效，进一步裂解为D-D-青霉胺和青霉醛。青霉胺和青霉醛。u不耐酸。
16、不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在进行分子重排：在pH=2pH=2时，分解为青霉二酸；在时，分解为青霉二酸；在pH=4pH=4时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为强酸或氯化汞条件下裂解为D-D-青霉胺和青霉醛。所以青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸会使青霉素不能口服，因胃酸会使-内酰胺环水解及酰内酰胺环水解及酰胺侧链水解，导致其失效。胺侧链水解，导致其失效。u不耐酶。不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫一种叫-内酰胺酶的物质，能使内酰胺酶的物质，能使-内酰胺环开环，内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。青霉素青霉素鉴别：鉴别： 本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在
