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1、第十五章第十五章 细胞分化细胞分化Cell Differentiation一、基因组的活动模式一、基因组的活动模式二、细胞质中的细胞分化决定因子与传递方式二、细胞质中的细胞分化决定因子与传递方式三、三、基因选择性表达的转录水平调控基因选择性表达的转录水平调控 Cell Differentiation一、基因组的活动模式一、基因组的活动模式 基因的基因的选择选择性表达是性表达是细细胞分化的本胞分化的本质质细细胞分化胞分化过过程中一般并程中一般并不不伴有基因伴有基因组组的改的改变变。细细胞分化的本胞分化的本质质：基因的基因的选择选择性表达性表达，一些基因，一些基因处处于活化状于活化状态态，同，同时
2、时另一些基因被抑制而不活化。另一些基因被抑制而不活化。Cell Differentiation多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基因组多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基因组DNADNA并不全部表达，而呈现选择性表达，它们按照并不全部表达，而呈现选择性表达，它们按照一定的时一定的时- -空顺序，在不同细胞和同一细胞的不同发空顺序，在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达（育阶段发生差异表达（differential expressiondifferential expression）。）。分子杂交技术检测基因及其表达分子杂交技术检测基因及其表达 细胞总细胞总 DNA 细胞总细胞总
3、 RNA 输卵管输卵管 细细 胞胞 成成 红红 细细 胞胞胰胰 岛岛细细 胞胞 输卵管输卵管 细胞细胞 成成 红红 细细 胞胞 胰胰 岛岛 细细 胞胞卵清蛋白基因卵清蛋白基因+ +-珠蛋白基因珠蛋白基因+ -+-胰岛素基因胰岛素基因+ -+实验方法实验方法 Southern 杂杂 交交 Northern 杂杂 交交持家基因持家基因/ /housekeeping gene： 维持细胞生命活动所必需的，各类细胞普遍共有的，维持细胞生命活动所必需的，各类细胞普遍共有的，与细胞分化关系不大，与细胞分化关系不大，对细胞分化只起协助作用。对细胞分化只起协助作用。奢侈基因奢侈基因/ /luxury gene
4、： 编码决定细胞性状的特异蛋白，编码决定细胞性状的特异蛋白，决定细胞分化的物质基础。决定细胞分化的物质基础。 运输运输O2和和CO2 肌肉收缩肌肉收缩肌动蛋白和肌球蛋白肌动蛋白和肌球蛋白 血红蛋白血红蛋白 HbHb分化细胞中表达的两类基因分化细胞中表达的两类基因不不对对称分裂的概念：称分裂的概念：在胚胎早期在胚胎早期发发育育过过程中，程中，细细胞胞质质成分是不均成分是不均质质的的，胞，胞质质中某些成分的分布有区中某些成分的分布有区域性。当域性。当细细胞分裂胞分裂时时，细细胞胞质质成分被不均等地分配成分被不均等地分配到子到子细细胞中胞中，这这种不均一性胞种不均一性胞质质成分可以成分可以调调控控细
5、细胞胞核基因的表达，在一定程度上决定核基因的表达，在一定程度上决定细细胞的早期分化。胞的早期分化。Cell Differentiation二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方式二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方式胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化命运胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化命运感觉性神经母细胞感觉性神经母细胞NumbNumb蛋白蛋白支持细胞支持细胞感觉性感觉性神经元神经元鞘层鞘层细胞细胞 细胞质中细胞质中numb蛋白的不对称分布能够影响果蝇神经细胞的发育蛋白的不对称分布能够影响果蝇神经细胞的发育三、基因选择性表达的转录水平调控三、基因选择性表达的转录水平调控1.
6、 基因的基因的时时序性表达序性表达某一特定基因表达某一特定基因表达严严格按照一定的格按照一定的时间顺时间顺序序发发生，生，这这称称为为基因表达的基因表达的时间时间特异性（特异性（temporal specificity）。从受精卵到从受精卵到组织组织、器官形成的各个不同、器官形成的各个不同发发育育阶阶段，段，都会有不同的基因都会有不同的基因严严格按照自己特定的格按照自己特定的时间顺时间顺序开序开启或关启或关闭闭，表，表现为现为分化、分化、发发育育阶阶段一致的段一致的时间时间性，性，也称也称为为阶阶段特异性（段特异性（stage specificity）。Cell Differentiation
7、个体个体发发育育过过程中血程中血红红蛋白的表达特点：蛋白的表达特点：脊椎脊椎动动物的血物的血红红蛋白由蛋白由2条条-珠蛋白珠蛋白链链和和2条条-珠蛋白珠蛋白链组链组成，其在成，其在个体个体发发育不同育不同时时期表达不一期表达不一样样。Cell Differentiation人珠蛋白基因结构人珠蛋白基因结构2.基因的基因的组织细组织细胞特异性表达胞特异性表达 个体个体发发育育过过程中，同一基因程中，同一基因产产物在不同物在不同组织组织器官中表器官中表达多少是不一达多少是不一样样的。的。一种基因一种基因产产物在个体的物在个体的不同不同组织组织或器官中或器官中表达，即表达，即在个体的不同空在个体的不
8、同空间间出出现现，这这就是基因表达的就是基因表达的空空间间特特异性（异性（spatial specificity）。不同不同组织细组织细胞中不胞中不仅仅表达的基因表达的基因数量不相同数量不相同，而且，而且基因表达的基因表达的强强度和种度和种类类也各也各不相同不相同，这这就是就是基因表基因表达的达的组织组织特异性特异性。 Cell Differentiation同源异形框基因：同源异形框基因：广泛存在于从酵母到人广泛存在于从酵母到人类类的各种的各种真核生物中的基因，其特点是基因中存在共同的真核生物中的基因，其特点是基因中存在共同的180bp的的DNA片段，片段，编码编码高度高度同源的同源的60个
9、氨基酸个氨基酸。这这个共同的个共同的180bp DNA片段被称片段被称为为同源异形框同源异形框（homeobox），含有同源异形框的基因，含有同源异形框的基因谓谓之之同源异同源异形框基因（形框基因（homeobox gene），），如果如果蝇蝇的的HOM 基因，基因，动动物和人物和人类类的的Hox基因。基因。同源异形域蛋白：同源异形域蛋白：由同源异形框基因由同源异形框基因编码编码的蛋白称的蛋白称为为同源异同源异形域蛋白（形域蛋白（homeodomain protein）。3.3.同源异形框基因同源异形框基因高度保守高度保守的的60个氨基酸个氨基酸片段，片段，为为一种螺旋一种螺旋-环环-螺旋螺旋
10、（HLH）结结构，其中的构，其中的9个氨基酸（第个氨基酸（第4250位）与位）与DNA的大沟相的大沟相结结合，能合，能识别识别其所控制的其所控制的基因启基因启动动子子中的特异序列，引起特定基因表达的激活或阻抑。中的特异序列，引起特定基因表达的激活或阻抑。不同生物同源异形框编码的氨基酸序列比较不同生物同源异形框编码的氨基酸序列比较Cell Differentiation HOM或或Hox基因在染色体上的排列基因在染色体上的排列顺顺序与其在体序与其在体内的不同内的不同时时空表达模式相空表达模式相对应对应：这这些基因激活的些基因激活的时间顺时间顺序表序表现为现为越靠近越靠近前部前部的基的基因表达因表
11、达越早越早，而靠近，而靠近后部后部的基因表达的基因表达较较迟迟；这这些基因表达的空些基因表达的空间顺间顺序表序表现为头现为头区的区的最前叶最前叶只只表达表达该该基因簇的基因簇的第一个基因，第一个基因，而而身体最后部身体最后部则则表表达基因簇的达基因簇的最后一个基因最后一个基因。Cell Differentiation果蝇和小鼠同源异形框基因及其表达模式果蝇和小鼠同源异形框基因及其表达模式Cell Differentiation Antenna legNormalHOX mutantBithorax mutantNormal4. 染色染色质质成分的化学修成分的化学修饰饰在在转录转录水平上水平上调
12、调控控细细胞的特化胞的特化染色染色质质成分的共价修成分的共价修饰饰包括：包括：DNA的甲基化；的甲基化；组蛋白组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。糖基化和羰基化。Cell DifferentiationDNA和组蛋白的修饰都会引起和组蛋白的修饰都会引起染色质结构染色质结构和和基因转录活性基因转录活性的变化。的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是可遗传可遗传的。的。 在甲基在甲基转转移移酶酶催化下，催化下，DNA分子中的胞分子中的胞嘧啶嘧啶可可转变转变成成 5-甲基胞甲基胞嘧啶嘧啶，这
13、这称称为为DNA甲基化甲基化。分布：分布：常常见见于富含于富含CG二核苷酸的二核苷酸的CpG岛岛，主要集中于异染色，主要集中于异染色质质区，其余区，其余则则散在于基因散在于基因组组中。中。含量：含量：哺乳哺乳动动物基因物基因组组中中约约70%80%的的CpG位点是甲基化的。位点是甲基化的。作用：作用：DNA的甲基化位点的甲基化位点阻碍阻碍转录转录因子因子结结合合，甲基化程度越高，甲基化程度越高，DNA转录转录活性越低。活性越低。DNA甲基化在甲基化在转录转录水平上水平上调调控控细细胞分化的基因表达胞分化的基因表达 DNA甲基化甲基化概念概念人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化人类胚胎红细胞中珠蛋
14、白基因的甲基化Cell Differentiation DNA 甲基化甲基化导导致基因失活致基因失活/沉默的可能机制沉默的可能机制甲基化直接干甲基化直接干扰扰转录转录因子因子与启与启动动子中特定的子中特定的结结合位合位点的点的 结结合；合；特异的特异的转录转录抑制因子抑制因子直接与甲基化直接与甲基化DNA结结合；合；染色染色质结质结构的改构的改变变。Cell Differentiation 组组蛋白的化学修蛋白的化学修饰饰将引起染色将引起染色质结质结构改构改变变，而，而导导致基致基因因转录转录或沉默或沉默组蛋白密码（组蛋白密码（histonehistone code code）：）：组蛋白中被
15、修饰氨基酸组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型。它决定了染色质转录活跃或的种类、位置和修饰类型。它决定了染色质转录活跃或沉默的状态。沉默的状态。例如，组蛋白的乙酰化和去乙酰化影响转例如，组蛋白的乙酰化和去乙酰化影响转录因子与录因子与DNADNA的结合。的结合。Cell Differentiation近年研究表明，组蛋白的化学修饰所引起的染色质结构近年研究表明，组蛋白的化学修饰所引起的染色质结构的动态变化能够影响细胞的的动态变化能够影响细胞的分化状态的转变分化状态的转变。组蛋白乙酰化：组蛋白乙酰化：在组蛋白乙酰基转移酶作用下，于组蛋在组蛋白乙酰基转移酶作用下，于组蛋白白N-N-端尾部的赖氨酸加上乙酰基。端尾部的赖氨酸加上乙酰基。乙酰化的作用：乙酰化的作用：在大多数情况下，组蛋白乙酰化在大多数情况下，组蛋白乙酰化有利于有利于基因转录基因转录。低乙酰化的组蛋白通常位于非转录活性的常。低乙酰化的组蛋白通常位于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。染色质区域或异染色质区域。
