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1、发发 热（热（Fever) ) 湖南师大医学院病理生理教研室湖南师大医学院病理生理教研室邓邓 虹虹第一节第一节 概概 述述“体温调定点体温调定点( (set point) )”温敏神经温敏神经元的温度感受阈值元的温度感受阈值（正常为正常为37）。 TTT调定点调定点POAH产热产热，散热，散热TT体温超过正常体温超过正常0.50.5的区别：的区别：生理性体温生理性体温：月经前期、剧烈运动、应激月经前期、剧烈运动、应激等等病理性体温病理性体温： 发热：体温发热：体温体温调定点体温调定点 调节性调节性TT 过热过热：体温体温体温调定点体温调定点 被动性被动性T T 过度产热过度产热散热障碍散热障碍
2、体温调节中体温调节中枢功能障碍枢功能障碍被动性被动性体温升体温升高高(0.5 C)体温超过体温超过调定点水平调定点水平过热过热(Hyperthermia)：发发 热热 ：致热原致热原调节性体温升调节性体温升高高(0.5 C)体温调节中枢体温调节中枢调定点上移调定点上移第二节第二节 发热的原因和发病机制发热的原因和发病机制一、发热激活物一、发热激活物：所有能所有能激活产内激活产内生致热原细胞产生生致热原细胞产生EPsEPs的物质。的物质。外致热原外致热原体内产物体内产物发热激活物发热激活物外致热原外致热原革兰阴性细菌革兰阴性细菌革兰阳性细菌革兰阳性细菌细菌细菌病毒病毒真菌真菌螺旋体螺旋体疟原虫疟
3、原虫（一）外致热原（1）G性菌和性菌和内毒素内毒素（endotoxin，ET）OO抗原多糖侧链抗原多糖侧链核心多糖核心多糖脂质脂质A(Lipid A): ): 致热的主要成分致热的主要成分LPS1. 1. 细菌：细菌： （2 2）G+ +菌和菌和外毒素：外毒素： 白喉杆菌白喉杆菌 白喉毒素白喉毒素 葡萄球菌葡萄球菌可溶性外毒素可溶性外毒素 A A型链球菌型链球菌致热外毒素致热外毒素 （3 3）分支杆菌：结核杆菌分支杆菌：结核杆菌 2. 2. 病毒：病毒： 流感病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、流感病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、SARS（severe acute respiratory syndrome
4、)病毒等全病毒体和血细胞凝集素致热病毒等全病毒体和血细胞凝集素致热3. 3. 真菌真菌： 白色念球菌、新型隐球菌、孢子菌白色念球菌、新型隐球菌、孢子菌等全菌体及荚膜多糖和蛋白质致热等全菌体及荚膜多糖和蛋白质致热4. 4. 螺旋体螺旋体：钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体等钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体等溶血素、细胞毒因子和外毒素致热溶血素、细胞毒因子和外毒素致热5. 5. 疟原虫疟原虫：裂殖子和代谢产物致热：裂殖子和代谢产物致热1. 1. Ag-AbAg-Ab复合物复合物（2 2） 纯化的纯化的BSA BSA 家兔家兔（Ab）+BSA （Ag）发热发热（3 3） 纯化纯化BSABSA家
5、兔家兔（Ab）+BSA（Ag） 取发热家兔的血清取发热家兔的血清 另一正常家兔另一正常家兔发热发热（1 1） 纯化的牛血清白蛋白纯化的牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA） 家兔家兔不发热不发热（二）体内产物（二）体内产物2.2.类固醇：类固醇：睾丸酮睾丸酮本胆烷醇酮等本胆烷醇酮等 （etiocholanolone）3.3.致炎物：致炎物：硅酸盐结晶硅酸盐结晶 、尿酸盐结晶尿酸盐结晶 、炎性炎性渗出物、组织坏死渗出物、组织坏死二、内生致热原二、内生致热原（Endogenous Pyrogen，EP）产产内内生生致致热热原原细细胞胞在在发发热热激激活活物物的的作作用用下
6、下，产产生生和和释释放放的的能能引引起起体温升高的物质。体温升高的物质。(一一) 内生致热原的概念内生致热原的概念(Concept of endogenous pyrogen)种类：种类： 白细胞介素白细胞介素1（IL1） 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF） 干扰素（干扰素（IFN） 白细胞介素白细胞介素6 6（IL6） （5 5）巨噬细胞炎症蛋白）巨噬细胞炎症蛋白- -（macrophage inflammatory macrophage inflammatory protein-1protein-1，MIP-1MIP-1）（1 1）白细胞介素白细胞介素-1 -1：由单核细胞、巨噬细：由单核
7、细胞、巨噬细胞、内皮胞、内皮 细胞、星状细胞及肿瘤细胞等合细胞、星状细胞及肿瘤细胞等合成与释放的多肽类物质。不耐热，成与释放的多肽类物质。不耐热，7070，3030minmin即可破坏其致热活性。即可破坏其致热活性。（2 2）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）：由巨噬细由巨噬细胞、淋巴细胞等分泌的一种小分子蛋白，胞、淋巴细胞等分泌的一种小分子蛋白，可抑制肿瘤生长，并有致热作用。不耐可抑制肿瘤生长，并有致热作用。不耐热，热，7070，3030minmin失活；可被环加氧酶失活；可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断。抑制剂布洛芬阻断。（3 3）干扰素（干扰素（IFNIFN）：在病毒等因素作在病毒等
8、因素作用时，由淋巴细胞产生的一种低分子量用时，由淋巴细胞产生的一种低分子量的抗病毒抗肿瘤的糖蛋白，有多种的抗病毒抗肿瘤的糖蛋白，有多种亞亞型，与致热作用有关的是型，与致热作用有关的是IFN , IFN 。反复注射可产生耐受性。反复注射可产生耐受性。（）（）白细胞介素白细胞介素：是由单核、成纤维：是由单核、成纤维和内皮细胞等分泌的细胞因子，和内皮细胞等分泌的细胞因子，184184个氨基个氨基酸组成，酸组成，ET，IL1，TNF等可诱生，基因等可诱生，基因定位于定位于7 7号染色体，动物发热时，其号染色体，动物发热时，其CSF中中IL6 。（5 5）巨噬细胞炎症蛋白）巨噬细胞炎症蛋白- -：是内毒
9、素作：是内毒素作用下巨噬细胞所诱生的肝素用下巨噬细胞所诱生的肝素- -结合蛋白，包结合蛋白，包括两种类型：括两种类型：MIP-1MIP-1和和MIP-1MIP-1。其它：其它：睫状神经营养因子睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factorciliary neurotrophic factor，CNTFCNTF）白细胞介素白细胞介素- -（interleukin-8interleukin-8，IL-8IL-8）内皮素内皮素（endothelinendothelin）( (二）内生致热原的产生和释放：二）内生致热原的产生和释放：单核单核/ /巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞淋巴细
10、胞内皮细胞内皮细胞星状细胞星状细胞肿瘤细胞等肿瘤细胞等v产产EP细胞：细胞：v产产EP细胞的激活细胞的激活LPSLPS结结合蛋白合蛋白产产EP细胞细胞Toll样受体样受体激活激活NF-B 启动基因转录启动基因转录,EP表表达达三、发热时的体温调节机制三、发热时的体温调节机制1. 1. 体温调节中枢体温调节中枢正调节中枢：正调节中枢：视前区下丘脑前部视前区下丘脑前部(Preoptic anterior hypothalamus，POAH)冷敏神经原冷敏神经原热敏神经原热敏神经原负调节中枢：中杏仁核中杏仁核（medial amydaloid nucleusmedial amydaloid nucl
11、eus，MANMAN）弓状核弓状核腹中膈腹中膈（ventral septal areaventral septal area，VSAVSA）2. 2. 致热信号传入中枢的途径致热信号传入中枢的途径（）通过血脑屏障直接转运入脑（）通过血脑屏障直接转运入脑（2 2）通过终板血管器（）通过终板血管器（OVLT）3.发热中枢调节介质：正调节介质：正调节介质：前列腺素前列腺素E E2 2（PGEPGE2 2）NaNa/Ca/Ca2 2比值比值环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMPcAMP）促肾上腺皮质激素释放素（促肾上腺皮质激素释放素（CRHCRH）一氧化氮（一氧化氮（NONO）PGEPGE2 2： a. a
12、.脑室（脑室（ICVICV）内注射内注射PGE PGE 发热；发热； b.EPsb.EPs引起发热的同时，引起发热的同时，CSFCSF中中PGEPGE2 2 c. c.下丘脑组织与下丘脑组织与EPsEPs体外培养，有体外培养，有PGEPGE2 2合成合成 d.d.阻断阻断PGEPGE合成的药物，可解热合成的药物，可解热 e. e.微注射法将微注射法将PGEPGE2 2注入注入POAHPOAH区区 发热，发热， 而偏离而偏离POAHPOAH区，则不引起发热。区，则不引起发热。cAMP:cAMP: a. a.外源性外源性cAMPcAMP注入动物脑室内注入动物脑室内 迅速引迅速引 起发热起发热 b.
13、b.兔注射兔注射ETET，EPsEPs引起发热时，引起发热时，CSFCSF中中cAMPcAMP c. c.注射茶硷，注射茶硷， 脑内脑内cAMPcAMP同时，同时， EPsEPs性发性发热，而注射尼克酸，热，而注射尼克酸， 脑内脑内cAMPcAMP同时，同时， EPsEPs性性发热发热 d. ETd. ET和和EPsEPs引起双峰热时，引起双峰热时，CSFCSF中中cAMPcAMP含量含量与体温呈同步双峰变化与体温呈同步双峰变化CRH(corticotropin releasing hormone) ： a. a. 中枢注入中枢注入CRH 脑温，结肠温脑温，结肠温 b. b. IL-1，IL-
14、6可使离体、在体下丘脑释放可使离体、在体下丘脑释放CRH c. c.IL-1 ，IL-6引起的发热，可被引起的发热，可被CRH受体受体 拮抗剂或单抗阻断拮抗剂或单抗阻断NaNa+ +/Ca/Ca2+2+比值比值： a. NaCl a. NaCl 脑内脑内 发热发热 b. CaClb. CaCl2 2 脑内脑内 降温同时，降温同时，CSFCSF中中cAMPcAMP c. c. 降降CaCa2+2+剂（剂（EGTAEGTA） 脑内脑内 发热同时，发热同时， CSF CSF中中cAMPcAMP 负调节介质：负调节介质：精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVPAVP） 黑素细胞刺激激素（黑素细胞刺激激素（M
15、SHMSH）脂皮质蛋白脂皮质蛋白1 1白细胞介素白细胞介素-10-104.体温调定点的机制：正调节：正调节： EPs EPs中枢发热介质中枢发热介质温敏神经元的温敏神经元的温度感受阈值温度感受阈值（体温调定点（体温调定点）负调节：负调节： 负调节介质负调节介质限制体温调定点的上移限制体温调定点的上移和体温升高和体温升高5.5.调节性体温调节性体温效应器反应的结果效应器反应的结果: : : :机制：机制：机制：机制：TTTTTTTT调定点调定点调定点调定点冷敏神经元兴奋冷敏神经元兴奋冷敏神经元兴奋冷敏神经元兴奋产热产热产热产热，散热，散热，散热，散热TTTT躯体运动神经兴奋躯体运动神经兴奋躯体运
16、动神经兴奋躯体运动神经兴奋寒战寒战寒战寒战产热产热产热产热交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋皮肤血管收缩皮肤血管收缩皮肤血管收缩皮肤血管收缩散热散热散热散热 发病机制示意图发病机制示意图体温体温调定点调定点 OVLT？下丘脑体温下丘脑体温调节中枢调节中枢皮肤血管皮肤血管收缩，散热收缩，散热寒战，产热寒战，产热 体温体温 VSA负负调调节节发热发热激活物激活物产产EP细胞细胞EP正正调调节节POAH 6.6.发热的时相及其热代谢特点发热的时相及其热代谢特点升温期：升温期： 体温调定点体温调定点 血温体温调定点血温体温调定点 产热散热产热散热 症状：寒战、恶寒症状：寒战、恶寒高峰期：高峰期： 体温调定点体温调定点 血温体温调定点血温体温调定点 产热散热产热散热 症状：皮肤干燥、酷热感症状：皮肤干燥、酷热感退热期：退热期： 体温调定点体温调定点 血温体温调定点血温体温调定点 产热散热产热散热 症状：出汗症状：出汗第三节第三节代谢与功能的改变代谢变化：物质代谢加快蛋白质代谢：氮质血症；负氮平衡；蛋白质代谢：氮质血症；负氮平衡；糖代谢：分解糖代谢：分解肝糖原和肌糖原分解肝糖原和肌糖
