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1、围手术期曲马多的临床应用围手术期曲马多的临床应用广东省人民医院广东省人民医院 赵国栋赵国栋围麻醉期术后管理的若干问题围麻醉期术后管理的若干问题术后镇痛术后镇痛麻醉后寒战麻醉后寒战全麻苏醒期躁动全麻苏醒期躁动麻醉与疼痛的关系麻醉与疼痛的关系自从有了麻醉以来，一直研究疼痛。自从有了麻醉以来，一直研究疼痛。 急性痛急性痛 急性疼痛急性疼痛+慢性疼痛慢性疼痛人类与疼痛抗争人类与疼痛抗争 止痛止痛 安全镇痛安全镇痛 舒适镇痛舒适镇痛 （发展史）（发展史） 现止痛物质现止痛物质 最小有效剂量最小有效剂量 多模式镇痛多模式镇痛 新药的研制新药的研制 个体化给药个体化给药 超前镇痛超前镇痛 PCA疼痛治疗新进
2、展疼痛治疗新进展镇痛效果同样确切时，更加关注不良反应和生活质量镇痛效果同样确切时，更加关注不良反应和生活质量治疗前应根据危险因素分层设置不同的治疗方案治疗前应根据危险因素分层设置不同的治疗方案以非阿片类中枢镇痛药物为主的镇痛方案和超前镇痛以非阿片类中枢镇痛药物为主的镇痛方案和超前镇痛PCA镇痛镇痛多模式镇痛多模式镇痛急性术后痛发展为慢性疼痛急性术后痛发展为慢性疼痛急性术后疼痛控制不好会发展为病理性急性术后疼痛控制不好会发展为病理性长期的慢性疼痛长期的慢性疼痛是否直接转变尚有争议是否直接转变尚有争议转变过程很快，常见：转变过程很快，常见：截肢截肢 30-83%30-83% 开胸开胸 22-67%
3、22-67% 胸骨劈开胸骨劈开 27%27% 乳腺切除乳腺切除 11-57%11-57% 膀胱手术膀胱手术 56%56%可能机理可能机理来自手术损伤的外周伤害性感受持续转入冲动，导致中枢敏化和慢性疼痛预防中枢敏化、控制术后疼痛可减少发展成慢性疼痛 慢性疼痛发生机制慢性疼痛发生机制 痛敏痛敏 ( (hyper analgesia)hyper analgesia) 原发性痛敏：原发性痛敏： 炎症区神经末梢炎症区神经末梢 兴奋性提高（外周机制）兴奋性提高（外周机制） 继发性痛敏：继发性痛敏： 病区周围病区周围 非炎症区也发生痛敏非炎症区也发生痛敏外周敏感化外周敏感化 各种原因神经损伤异位冲动损伤部位
4、/背根神经节细胞膜Na通道密度增高神经纤维自发放电，传入脊髓引起和维持中枢敏感化中枢敏感化中枢敏感化 组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（central sensitization） 中枢敏化和痛敏的神经基础中枢敏化和痛敏的神经基础 初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性变化触传递可塑性变化 C C纤维诱发电位的长时程增强（纤维诱发电位的长时程增强（LTPLTP） “痛记忆痛记忆”疼痛敏化表现疼痛敏化表现1.1.自发性冲动增加：自发性疼痛自发性冲动增加：自发性疼痛2.2.感受野增大
5、：牵涉痛感受野增大：牵涉痛3.3.对伤害性刺激的反应增强：痛觉过敏对伤害性刺激的反应增强：痛觉过敏4.4.反应阈值降低：痛觉超敏反应阈值降低：痛觉超敏5.5.自主神经功能紊乱：心理异常自主神经功能紊乱：心理异常围术期围术期“痛敏痛敏”与与“中枢中枢N敏化敏化”和和“外周外周N敏化敏化”有关；有关；中枢中枢N敏化与敏化与NMDA受体表达增强有关；受体表达增强有关；外周外周N敏化与敏化与COX2诱导表达增强有关。诱导表达增强有关。病理生理性病理生理性发发病机制病机制周围神经敏化周围神经敏化异位刺激形成异位刺激形成, 自发活性自发活性 中枢神经敏化中枢神经敏化神经痛神经痛传入交感神经传入交感神经耦合
6、耦合针对针对病因治病因治疗疗原原则则Periphere Sensibili-sierungEktopische Reizbildung, Spontan-aktivitt Zentrale Sensibili-sierungSympathisch afferente KopplungNerve pain考的松考的松NSAIDS利多卡因利多卡因(局部局部)卡马西平卡马西平,加巴喷定加巴喷定舒敏舒敏阿片类药物阿片类药物抗抑郁药物抗抑郁药物NMDA阿片类药物阿片类药物交感神经阻滞交感神经阻滞外周敏化外周敏化异位刺激形成异位刺激形成,自发活性自发活性中枢敏化中枢敏化神经痛神经痛传入交感神经传入交感神经
7、耦合耦合术后疼痛要按时按需个体化给药术后疼痛要按时按需个体化给药ASA急性疼痛治疗指南： 术后，创伤后疼痛要按时给药疼痛治疗思路不能僵化 疼痛必须及时评估，反复评估 根据疼痛的不同，给与不同的药物 根据疼痛的性质，给与不同的治疗多模式术后镇痛多模式术后镇痛多模式策略可以使术后镇痛达到最大化多模式策略可以使术后镇痛达到最大化包括：包括：静脉给药静脉给药PCIA硬膜外麻醉和镇痛硬膜外麻醉和镇痛控制术后疼痛，允许病人早期活动，早期进食控制术后疼痛，允许病人早期活动，早期进食教育教育用局麻技术结合镇痛药减轻围术期应激反应用局麻技术结合镇痛药减轻围术期应激反应多模式镇痛也称之为平衡镇痛一种新的镇痛观念多
8、模式镇痛也称之为平衡镇痛一种新的镇痛观念联合应用联合应用不同作用机制不同作用机制的镇痛药物或的镇痛药物或/和和多种镇痛方法多种镇痛方法作用于疼痛病理生理机制的作用于疼痛病理生理机制的不同时相不同时相和和不同靶位不同靶位达到完美镇痛达到完美镇痛减弱疼痛和药物对神经、免疫、内分泌系统的影响，维持内减弱疼痛和药物对神经、免疫、内分泌系统的影响，维持内环境的相对稳定，减少并发症，影响疾病转归。环境的相对稳定，减少并发症，影响疾病转归。超前镇痛超前镇痛并不是特指在切皮前所给予的镇痛，而是必须保证所用的并不是特指在切皮前所给予的镇痛，而是必须保证所用的神经阻滞能够持续到使外周炎症组织的伤害性刺激降低到神经
9、阻滞能够持续到使外周炎症组织的伤害性刺激降低到能够产生中枢敏感化的能够产生中枢敏感化的程度程度以下，并且对于炎性因子的抑以下，并且对于炎性因子的抑制要延续至制要延续至术后术后的炎性反应阶段。的炎性反应阶段。这很大程度上依赖于对末梢神经的阻滞，使脊髓不这很大程度上依赖于对末梢神经的阻滞，使脊髓不“体验体验损伤损伤”，减少留下损伤的，减少留下损伤的“记忆记忆”痕迹。痕迹。建议建议 麻醉医师应该尽可能使用多模式镇痛。除麻醉医师应该尽可能使用多模式镇痛。除非有禁忌症，非有禁忌症，所有病人所有病人应持续使用应持续使用NSAIDs，COXIB或扑热息痛。另外，也应考虑使用区域或扑热息痛。另外，也应考虑使用
10、区域阻滞镇痛。应使用能达到最佳镇痛效能最少不阻滞镇痛。应使用能达到最佳镇痛效能最少不良反应的剂量。药物的选择，用药剂量，给药良反应的剂量。药物的选择，用药剂量，给药途径，及治疗持续时间应个体化。途径，及治疗持续时间应个体化。ASA急性疼痛治疗指南急性疼痛治疗指南围术期疼痛的管理技术围术期疼痛的管理技术 文献支持麻醉医师使用的三种围术期镇痛方法文献支持麻醉医师使用的三种围术期镇痛方法的有效性和安全性，包括：的有效性和安全性，包括：（1）硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛，）硬膜外或鞘内阿片类药物镇痛，（2）阿片类药物静脉）阿片类药物静脉PCA模式，模式，（3）区域镇痛技术，包括但不仅限于肋间神）区域镇痛
11、技术，包括但不仅限于肋间神经阻滞，神经丛阻滞，切口的局麻药浸润技术。经阻滞，神经丛阻滞，切口的局麻药浸润技术。多模式镇痛技术多模式镇痛技术文献支持两种文献支持两种不同作用机制不同作用机制的镇痛药经的镇痛药经同一给药途径同一给药途径合用合用镇痛效能更好，而副作用相当或更少。如硬膜外阿片类药镇痛效能更好，而副作用相当或更少。如硬膜外阿片类药物与局麻药或可乐定合用，阿片类与酮咯酸或氯胺酮静脉物与局麻药或可乐定合用，阿片类与酮咯酸或氯胺酮静脉合用。无论是单一用药还是与其他药物合用，均可发生剂合用。无论是单一用药还是与其他药物合用，均可发生剂量依赖性不良反应（如阿片类引起恶性、呕吐、搔痒和尿量依赖性不良
12、反应（如阿片类引起恶性、呕吐、搔痒和尿潴留，局麻药产生运动阻滞）。评估口服阿片类复合非甾潴留，局麻药产生运动阻滞）。评估口服阿片类复合非甾体类抗炎药（体类抗炎药（NSAID）（）（如布洛芬，如布洛芬，ketorolac），），COX2抑制剂（抑制剂（COXIB）或扑热息痛镇痛效能的文献数量不或扑热息痛镇痛效能的文献数量不足。专家组认为使用足。专家组认为使用NSAID，COXIB或扑热息痛对全身或扑热息痛对全身性使用阿片类有剂量节约效果。性使用阿片类有剂量节约效果。文文献献支支持持两两种种给给药药途途径径合合用用比比单单一一途途径径的的镇镇痛痛效效能能更更好好。包包括括（1）硬硬膜膜外外或或鞘鞘
13、内内阿阿片片类类药药物物镇镇痛痛复复合合静静脉脉、肌肌肉肉注注射射、口口服服、经经皮皮肤肤或或皮皮下下镇镇痛痛剂剂的的效效果果优优于于单单纯纯的的硬硬膜膜外外阿阿片片类类药药物物镇镇痛痛，（2）阿阿片片类类静静脉脉给给药药复复合合NSAID、COXIB或或扑扑热热息息痛痛口口服服的的效效果果优优于于单单纯纯的的阿阿片片类类静静脉脉给给药药。对对药药物物性性镇镇痛痛方方法法结结合合非非药药物物性性的的、可可选选择择性性的的或或补补充充性性的的镇镇痛痛方方法法镇镇痛痛效效能能是是否否优优于于单单一的药物性镇痛效能进行评估的文献数量不足。一的药物性镇痛效能进行评估的文献数量不足。曲马多的临床地位曲马
14、多的临床地位预防术中、术后寒战及躁动常规用药预防术中、术后寒战及躁动常规用药常规用于术后镇痛常规用于术后镇痛以下特殊病人以下特殊病人 日间手术后镇痛口服日间手术后镇痛口服 小儿术后镇痛小儿术后镇痛 神经外科术后镇痛神经外科术后镇痛 老年病人术后镇痛老年病人术后镇痛 阿片耐药病人术后镇痛阿片耐药病人术后镇痛 肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 分娩镇痛分娩镇痛曲马多药理学曲马多药理学曲马多是一种中枢性镇曲马多是一种中枢性镇痛剂，结构与可待因有痛剂，结构与可待因有相似之处相似之处弱弱受体的完全激动剂受体的完全激动剂曲马多药理学曲马多药理学抑制神经介质抑制神经介质5-5-羟
15、色胺和去甲肾上腺素的羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收再吸收调节中枢单胺能疼痛抑制通路镇痛效果仅部分地被纳络酮所阻断镇痛效果仅部分地被纳络酮所阻断镇痛效果仅部分地被纳络酮所阻断镇痛效果仅部分地被纳络酮所阻断但当加用育享宾（但当加用育享宾（但当加用育享宾（但当加用育享宾（2 2 2 2 受体拮抗剂）时受体拮抗剂）时受体拮抗剂）时受体拮抗剂）时其镇痛效果完全消失其镇痛效果完全消失其镇痛效果完全消失其镇痛效果完全消失 协同镇痛作用协同镇痛作用协同镇痛作用协同镇痛作用 副作用无协同作用副作用无协同作用副作用无协同作用副作用无协同作用弱弱 单胺能重吸收单胺能重吸收单胺能重吸收单胺能重吸收抑制作用抑制作用抑制作
16、用抑制作用 弱弱 阿片阿片阿片阿片受体受体受体受体 激动作用激动作用激动作用激动作用 PerceptionModulation曲马多曲马多的临床地位的临床地位 镇痛效应镇痛效应 中度中度中度中度 vs. vs. vs. vs. 中重度中重度中重度中重度曲马多对治疗中度曲马多对治疗中度术后疼痛是有效的术后疼痛是有效的 Millers Millers Anesthesia Anesthesia舒敏注射液药代动力学肌肉注射吸收完全，生物利用度为100%口服给药血浆浓度高峰时间（Tmax）为1.6-2h，15-45min内可以测出血浆浓度；单次剂量100毫克后，血浆浓度高峰（Cmax）为280-309ug/L静脉给药1min起效，5min达到最大作用，体内分布为203升，显示出曲马多的组织亲和力高血浆蛋白结合率低，为20%，故与抗凝剂、口服降糖剂、钙拮抗剂、NSAIDs可协同使用舒敏药代动力学代谢与排泄曲马多可通过胎盘，其在脐静脉血中的浓度是母体静脉血中浓度的80%。仅有0.1%的剂量进入乳汁，这一剂量不会对婴幼儿产生明显作用曲马多通过肾脏（15%）和肝脏（85%）代谢，在肝脏和肾脏损害的病人
