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1、海海 洋洋 药药 物物 学学第一章第一章 绪论绪论海洋药物和海洋药物学定义海洋药物和海洋药物学定义海洋药物学的研究对象海洋药物学的研究对象海洋药物研究简史海洋药物研究简史国内外对海洋药物研究的投入和取得成果国内外对海洋药物研究的投入和取得成果我国海洋药物研究存在的问题我国海洋药物研究存在的问题目前海洋药物研究的主要方向目前海洋药物研究的主要方向海洋药物学研究内容海洋药物学研究内容海洋药物研究发展趋势海洋药物研究发展趋势F本章主要内容：本章主要内容：技术进步：技术进步：分离提取、分析分离提取、分析与检测技术与检测技术生命科学前沿技生命科学前沿技术术海药研发海药研发热潮的背景热潮的背景人类需求：人
2、类需求：人类面临三大问人类面临三大问题（人口、资源、题（人口、资源、环境）环境）疾病谱变化疾病谱变化可能可能需求需求海洋环境：海洋环境：物理、化学、生物理、化学、生物三个过程耦合物三个过程耦合的复杂体系的复杂体系人类生存环境人类生存环境的调节器的调节器人类持续发展人类持续发展的资源宝库的资源宝库海洋生物资源海洋生物资源学科发展：学科发展：天然有机化学天然天然有机化学天然药物研究领域药物研究领域海洋海洋生物资源生物多样性生物多样性化合物多样性化合物多样性基因多样性基因多样性已知已知20万万种海洋生种海洋生物物微生物种微生物种类繁多几类繁多几乎分布在乎分布在所有海洋所有海洋生态系中生态系中微藻微藻
3、（10/12门）门）海洋食物海洋食物链的基础链的基础结构：多样独特，卤素结构：多样独特，卤素取代，杂原子取代，杂原子活性：多样显著活性：多样显著2万化合物万化合物,500个个/年新年新化合物化合物 中国中国2000个：个：中国上市：中国上市：藻酸双酯钠藻酸双酯钠甘糖酯甘糖酯河豚毒素河豚毒素多烯康多烯康烟酸甘露醇烟酸甘露醇 成药上市：成药上市：头孢霉素头孢霉素 阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖腺苷阿糖腺苷 竽螺毒素竽螺毒素基因库基因库生物圈：生物圈：海洋占关海洋占关键地位键地位地球生物：地球生物：海洋海洋80大量研究证明：大量研究证明：u海洋确是一个药源宝库，它已经并将继续为人类提供结构新海洋确是一个药源宝
4、库，它已经并将继续为人类提供结构新颖的先导化合物和功能特异的基因，启发人们的新药研发思路。颖的先导化合物和功能特异的基因，启发人们的新药研发思路。u海洋海洋人类赖以生存和发展的最后一块疆土和空间。人类赖以生存和发展的最后一块疆土和空间。1.1.分子量小于分子量小于500500；2.2.氢键氢键给体数目小于给体数目小于5 5；3.3.氢键受体数目小于氢键受体数目小于1010；4.4.脂水分配系数脂水分配系数小于小于5 5；5.5.可旋转键的数量不超可旋转键的数量不超过过1010个。个。二、海洋药物和海洋药物学的定义二、海洋药物和海洋药物学的定义F海海洋洋药药物物（marine marine dr
5、ugsdrugs）：特特指指以以海海洋洋生生物物和和海海洋洋微微生生物物为为药药源源，运运用用现现代代科科学学方方法法和和技技术术研制而成的药物。研制而成的药物。F现现在在的的海海洋洋药药物物大大多多属属于于天天然然药药物物范范畴畴，即即直直接接从从海海洋洋生生物物中中提提取取的的有有效效成成分分，也也有有一一些些是是海海洋洋生生物物活活性性成成分分经经过过人人工工合合成成或或者者生生物物技技术术转转化而获得。化而获得。按按我我国国新新药药审审批批办办法法海海洋洋药药物物可可以以分分为为三三大大类类品种：品种： 海洋中药：在中医理论下将海洋药用生物按我国新药审批要求研制成的中药。 化学药：采用
6、化学的方法，从海洋生物中提取、分离、纯化得到的生物活性成分作为药物先导化合物，然后经合成或者半合成方法研制而成的药物。 生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物中获得的药物。海洋药物学：海洋药物学：应应用用现现代代化化学学和和生生物物学学技技术术从从海海洋洋生生物物中中研研究究和和开开发发新新的药物的一门新兴的交叉应用学科。的药物的一门新兴的交叉应用学科。是是以以海海洋洋化化学学、海海洋洋生生物物学学、药药物物学学等等为为基基础础，是是以以海海洋洋活活性性物物质质为为主主要要研研究究对对象象，是是陆陆生生生生物物天天然然产产物物研研究究的拓展和延伸；的
7、拓展和延伸；是是药药学学研研究究和和新新药药开开发发的的一一个个新新的的领领域域。研研究究领领域域涉涉及及药药物物化化学学、药药理理学学、分分子子生生物物学学、基基因因工工程程、遗遗传传学学、生物资源学、生物资源学、 临床医学等众多相关学科。临床医学等众多相关学科。 海洋药物学海洋药物学海洋生物学海洋生物学化学化学药物学药物学海洋药物学海洋药物学 一门交叉学科一门交叉学科海洋生物海洋生物种数种数海洋生物海洋生物种数种数海洋生物海洋生物种数种数海藻海藻海绵海绵腔肠动物腔肠动物软体动物软体动物棘皮动物棘皮动物30 00010 00010 00075 0006 000被囊动物被囊动物海蛇尾纲动物海蛇
8、尾纲动物苔藓虫苔藓虫纽虫纽虫珊瑚珊瑚2 0002 0005 0009004 000八放珊瑚八放珊瑚海葵海葵海胆和海参海胆和海参环节动物环节动物1 0008001 0001 4002 000生物医学中重要的海洋生物生物医学中重要的海洋生物（微生物除外）（微生物除外）珊瑚珊瑚(Coelenterates)(Coelenterates)海葵海葵(Actiniaria )(Actiniaria ) 海绵海绵( (SpongesSponges) ) 海藻海藻(Algae)(Algae)软体动物软体动物(Mollusca)(Mollusca)红树植物红树植物(Mangrove Plants)(Mangro
9、ve Plants)v就海洋药用资源的研究而言，从就海洋药用资源的研究而言，从2020世纪世纪7070年代开始，在国年代开始，在国 际上兴起了海洋天然产物研究的高潮际上兴起了海洋天然产物研究的高潮. .v经经3030余余年年的的发发展展，各各国国研研究究人人员员已已从从不不到到1%1%的的海海洋洋生生物物种种群群中中发发现现各各种种具具有有生生物物活活性性的的天天然然产产物物1.51.5万万余余种种，它它们们广广泛泛分分布布于于海海洋洋微微生生物物、海海洋洋植植物物以以及及海海洋洋动动物物中中，这这些些天天然然活活性性成成分分主主要要包包括括抗抗生生素素类类、萜萜类类、生生物物碱碱类类、聚聚醚
10、醚类、多糖类、多肽和蛋白质等类、多糖类、多肽和蛋白质等. .v它它们们在在抗抗肿肿瘤瘤、抗抗病病毒毒、抗抗菌菌、抗抗心心血血管管疾疾病病以以及及抗抗衰衰老老等等领领域域具具有有广广阔阔的的应应用用前前景景，其其中中有有一一些些活活性性成成分分，如如：Ara-A、Didemnin B、Dolastatin 10和和Bryostatin 1等等，已已被开发成新药或进入临床研究阶段。被开发成新药或进入临床研究阶段。30,00030,000余种化合物（截至余种化合物（截至20142014年年6 6月）月） 海洋天然产物研究状况海洋天然产物研究状况生物来源生物来源海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘
11、皮动物、海藻、微藻、细菌、海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等各类海洋生物（共真菌等各类海洋生物（共2222门，门，1,8221,822属，属，3,0183,018种）种）生物活性生物活性靶点靶点: : 离子通道、信号转导通路（离子通道、信号转导通路（PKCPKC）、微管蛋白、）、微管蛋白、DNADNA等等活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、 抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎结构类型结构类型萜类、生物碱、
12、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸结构特点结构特点多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；四、海洋药物研究简史四、海洋药物研究简史 &本草记载本草记载黄帝内经中就记载有以乌贼骨为丸 , 饮以鲍汁治疗血枯。从我国最早的药物专著神农本草经、李时珍的本草纲目以及清朝的本草纲目拾遗，历经 2000 多年，共收录海洋药物 110 余种，成为我国中医、中药宝
13、库中一个重要组成部分。近代的全国中草药汇编收录了海洋药物166种，中草药大辞典亦收录海洋药物 144 种。目前，由中国海洋大学管华诗院士主持编纂的中华海洋本草收录一千多种海洋药用资源。&现代海洋药物研究历史现代海洋药物研究历史4自自1945 年年从从海海洋洋污污泥泥中中分分离离到到顶顶头头孢孢霉霉菌菌，从从中中发发现现了了头头孢菌素孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗生素，以后发展成系列的头孢类抗生素 。4此后，从海绵中发现了抗白血病和艾氏癌药物此后，从海绵中发现了抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷阿糖胞苷。420世世 纪纪60年年代代初初，发发现现了了河河豚豚毒毒素素并并确确定定了了其其化化学学结结构
14、构，相相继继完完成成了了河河豚豚毒毒素素的的人人工工合合成成。1969 年年，Spraggins从从加加勒勒比比海海的的柳柳珊珊珊珊Plexaura homomalla中中分分离离获获得得前前列列腺腺素素 15R-PGA2。五、国内外对海洋药物研究的投入五、国内外对海洋药物研究的投入和取得成果和取得成果F20世世纪纪90年年代代，许许多多沿沿海海国国家家都都把把开开发发利利用用海海洋洋作作为为基基本本国国策策。美美、日日、英英、法法、俄俄等等国国家家分分别别推推出出包包括括开开发发海海洋洋微微生生物物药药物物在在内内的的海海洋洋生生物物技技术术计计划划、海海洋洋蓝蓝宝宝石石计计划划、海海洋洋生
15、生物物开开发发计计划划等等，投投入入巨巨资资发发展展海海洋洋药药物物及及其其海海洋洋生生物物技技术术，世世界界上上一一些些著著名名的的大大学学也也相相继继建建立立海海洋洋药药物物研研究究机机构。构。 F目目前前，美美、日日、和和欧欧共共体体等等国国走走在在世世界界前前列列。美美国国、日日本本等等国国已已在在这这一一领领域域取取得得了了相相当当大大的的进进展展，至至今今已已在在海海洋洋生生物物中中发发现现了了化化合合物物数数千千种种，在在获获取取抗抗生生素素、抗抗癌癌、防防治治心心脑脑血血管管疾病等药物方面取得了显著的成效。疾病等药物方面取得了显著的成效。2迄今为止，全球有迄今为止，全球有40余
16、种海洋新药进入临床研究：余种海洋新药进入临床研究：其中进入期临床研究的海洋药物有以下几种：从总合草苔虫（Bugula neritina）分离得到的大环内酯苔藓虫素A（bryostatin A，抗肿瘤作用）。从海洋被囊动物Aplidium albicans分离得到的环肽化合物脱氢膜海鞘素B（dehydrodidemnin B，作为蛋白合成抑制剂能抑制细胞分裂，具有抗肿瘤作用。F目前海洋药物研究取得的成果目前海洋药物研究取得的成果u从从海海洋洋被被囊囊动动物物Ecteinascidia turbinate的的海海鞘鞘素素Et 743 （使（使DNA烷基化，具有抗肿瘤作用）。烷基化，具有抗肿瘤作用）。u从从海海洋洋软软体体动动物物Dolabella auricularia中中分分离离得得到到的的海海兔兔毒肽毒肽dolastatin 10（抑制微管形成，具有抗肿瘤作用）。（抑制微管形成，具有抗肿瘤作用）。u从从软软海海绵绵（Halichondria okadai）中中分分离离得得到到的的软软海海绵绵素素（halichodrin B，与微管结合，具有抗肿瘤作用）。，与微管结合，具有抗肿瘤作用）。
