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1、临床科研设计临床科研设计(2)(2)随机对照试验（随机对照试验（1）研究时有无设计人为干预因素？研究时有无设计人为干预因素？试验性研究试验性研究观察性研究观察性研究是否随机是否随机有无对照组有无对照组分析性研究分析性研究描述性研究描述性研究时间方向时间方向队列队列研究研究非随机非随机对照对照试验试验随机随机对照对照试验试验病例病例对照对照研究研究横断面横断面研究研究有有无无有有无无否否是是暴露暴露结局结局结局结局暴露暴露F基本概念基本概念F基本原则基本原则F要素设计要素设计F统计分析统计分析随机对照试验的概念随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trialra
2、ndomized controlled trial，RCTRCT）是在）是在人群中进行的、人群中进行的、前瞻性前瞻性的、用于评估的、用于评估医学干预措施医学干预措施效果的效果的实验性对照研究。实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐除对照和随
3、机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。机分组分析等降低偏倚的措施。随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。靠的科学方法。处理因素处理因素随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 平行组对照示意图平行组对照示意图随机随机对照对照临床试验的临床试验的基本原理基本原理F基本概念基本概念F基本原则基本原则F要素设计要素设计F统计分
4、析统计分析随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则伦理性与科学性伦理性与科学性科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。法等原则。伦理性伦理性临床试验应优先考虑到人的利益以及相关临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣赫尔辛基宣言言和国际医学科学组织委员会颁布的和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南人体生物医学研究国际道德指南的道的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得
5、到有关药品监督管理部门或所在医疗单得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位位伦理委员会伦理委员会的批准，同时得到受试对象的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的或其家属、监护人的知情同意知情同意。伦理委员会伦理委员会（EthicsCommittee）是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理审查的基本原则（1）尊重和保障受试者自主决定同意或者不同意受试的权利，严格履行知情同意程序，不得使用欺骗、利诱、胁迫等不正当手
6、段使受试者同意受试，允许受试者在任何阶段退出受试；（2）对受试者的安全、健康和权益的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑，力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害；（3）减轻或者免除受试者在受试过程中因受益而承担的经济负担；伦理审查的基本原则（4）尊重和保护受试者的隐私，如实将涉及受试者隐私的资料储存和使用情况及保密措施告知受试者，不得将涉及受试者隐私的资料和情况向无关的第三者或者传播媒体透露；（5）确保受试者因受试受到损伤时得到及时免费治疗并得到相应的赔偿；（6）对于丧失或者缺乏能力维护自身权利和利益的受试者（脆弱人群），包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度很低者
7、，应当予以特别保护。科学性科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：随机随机 对照对照 均衡均衡重复重复盲法盲法研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题非处理因素非处理因素研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B处理因素处理因素非处理因素非处理因素非处理因素非处理因素+ +对照原则对照原则对照原则对照原则对对照照即即在在研研究究过过程程中中，确确立立可可供供相相互互比比较较的的组组别别，其其目目的的在在于于控控制制各各种种混混杂杂因因素素、鉴鉴别别处处理理因因素素与与非
8、非处处理理因因素素的的差差异异，消消除除和和减减小小实实验验误误差差，提提高高研研究究结结果果的的真真实实性性和和可可靠靠性性。对对照照的的种种类类有有很很多多，可可根根据据研研究究目目的的和和内内容容加以选择。加以选择。1. 1.空白对照空白对照即对照组不施加任何处理因素。多用于动即对照组不施加任何处理因素。多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。物实验，不宜用于临床疗效研究。2.2.实验对照实验对照指对照组不施加处理因素，但施加某种与指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影杂重要的非处理因
9、素，对实验效应产生影响时宜采用此法。响时宜采用此法。3.3.安慰剂对照安慰剂对照安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。活性物质的制剂。4.4.标准对照标准对照即采用目前即采用目前标准的、公认的、通用的方法标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效时，为不延作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知
10、的被特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。物作标准对照。5.5.自身对照自身对照自身对照是在同一受试对象的不同时间、不自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控制自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如组的中医临床研
11、究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。高血压、神经系统性疾病。6.6.相互对照相互对照是一种不另设对照，而是将几种处理因素互是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。有效、需要比较哪种更好时应用。7.7.复合处理对照复合处理对照是在对试验组与对照组均给予一种基础处是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因
12、素，理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。的范围。中医临床研究设计常见的对照形式对照试验组对照组对照1中医药治疗手段A西医治疗手段对照2中医药治疗手段A中医药治疗手段B对照3中医药治疗手段A+西医治疗手段中医药治疗手段B+西医治疗手段对照4中医药治疗手段A+西医治疗手段安慰剂+西医治疗手段对照5中医药治疗手段A+西医治疗手段西医治疗手段研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B= =随机、均衡原则随机、均衡原则？非处理因素非处理因素随机原则随机原则 是指采用随机的方式
13、，使每个受试对象是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。对照组。随机抽样随机抽样随机分组随机分组实验顺序随机实验顺序随机24随机分组的作用随机分组的作用1、避免主观因素的参与2、控制系统的误差3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用4、随机化是统计推断的基础25随机分组的原则随机分组的原则医生和患者不能事先知道或决定患者将医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗分配到哪一组接受治疗。医生和患者都不能从一个患者已经进入医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪的组别推测出下一个患者将分配
14、到哪一组一组。每个实验对象分配到不同处理组的机会每个实验对象分配到不同处理组的机会相同相同。 随机随机随便随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效计学检验结果无效27常用的随机分组方法常用的随机分组方法简单随机法（完全随机法）简单随机法（完全随机法）区组随机法区组随机法分层随
15、机法分层随机法动态最小随机法动态最小随机法28简单随机法简单随机法u又称完全随机，是不考虑其他因素情况又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。的最基本的一种随机方法。u通过随机数字表、计算机软件生成等方通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。秩次大小等，决定分组组别。29排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组30区组随机法区组随机法区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。区组随机：每个区组内的受试
16、对象进行随机分组。区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂。31区组随机法的优缺点：区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等 ，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。缺点：每个区组内的人数不宜过多； 如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。32n以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组33分层随机法分层随机法分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。基本思想：对各层分别制作随机分配表一般用于各层样本量比较大分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等。34分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机 。分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。分层随机法分层随机法data hhh;input strata;do hosp=1 to strata; input
