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1、第八章第八章 抗抗 生生 素素 AntibioticsAntibiotics人民卫生出版社人民卫生出版社 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics) 四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics )(tetracyclines antibiotics )(tetracyclines an
2、tibiotics )(tetracyclines antibiotics ) b b b b- - - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素( ( (b bb b-lactam antibiotics )-lactam antibiotics )-lactam antibiotics )-lactam antibiotics ) 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )(chloramphenicol antibiotics )(chloramphenicol antibiotics )(ch
3、loramphenicol antibiotics ) 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics) 第八章第八章 抗抗 生生 素素抗生素定义是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病；某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗；免疫抑制、刺激植物生长作用。不
4、仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。来 源生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。化学全合成半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素： 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等 第一节第一节 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素-Lactam Antibioti
5、cs-Lactam Antibiotics概 述主要指青霉素类和头孢菌素类。1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染
6、药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。一、基本结构特点和作用机制定义：分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。1. -内酰胺类抗生素的分类 青霉素类青霉烷头孢菌素类头孢烯碳青霉烯类青霉烯类氧青霉素类-氧青霉烷单环-内酰胺2. -内酰胺类抗生素的化学结构特点-内酰胺环：除单环-内酰胺抗生素外，-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。羧基：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。 青霉素类 头孢菌素类
7、碳青霉烯类手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。 青霉素类 头孢菌素类立体化学：-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。 青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像三维立体结构图像所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面
8、的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。 3. -内酰胺类抗生素的作用机制以革兰氏阳性菌为例： -细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。 细胞壁生物合成示意图青霉素作用本质: 因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。4. -内酰胺类抗生素的选择性哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁： G+的细胞壁黏肽含
9、量比G-高； 青霉素对G+的活性比较高。二、青霉素类1.天然青霉素从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。 青霉素青霉素G G 青霉素青霉素X X 青霉素青霉素V V青霉素N青霉素青霉素K K青霉素青霉素F F双氢青霉素双氢青霉素青霉素钠 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-ox
10、o-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。青霉素钠 Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.652.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注射前用注射用水新鲜配制
11、。 青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链构成。penicillins类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。另外，benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当 进 攻 试 剂 来 自 其 他 情 况 则 导 致benzylpenicillin失效。 A . 青霉素G的化学性质强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青
12、霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。 稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。 碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（pe
13、nilloic acid），遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。B. 临床应用及特点临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性。延长作用时
14、间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林；羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin2. 半合成青霉素青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题取得重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素G+，G-2.1 耐酸青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青
15、霉二酸，所以对酸稳定。设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin2.2 耐酶青霉素v由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。v最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。2.2 耐酶青霉素苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。v在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺酶
16、。2.3 广谱青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。2.3 广谱青霉素在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。阿莫西林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服吸收好，血药浓度高。本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 阿莫西林阿莫西林青霉素的构效关系半合成青霉素 利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。 青霉素G 6-APApenicillin G 得到6-APA后，再与相应的侧链
