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1、临床试验设计临床试验设计1. 1. 掌握掌握临床试验的定义和特点临床试验的定义和特点2. 2. 熟悉熟悉临床试验的分期临床试验的分期3. 3. 掌握掌握临床试验的基本原则临床试验的基本原则4. 4. 熟悉熟悉临床试验设计的基本步骤与内容临床试验设计的基本步骤与内容5. 5. 掌握掌握诊断试验评价的基本指标诊断试验评价的基本指标第一节第一节 临床试验基本知识临床试验基本知识临床试验临床试验(clinical trial)(clinical trial)：以病人或健康志愿者为研以病人或健康志愿者为研究对象，通过和对照组比较来评价临床的治疗干究对象，通过和对照组比较来评价临床的治疗干预措施的效果及其
2、临床价值的前瞻性研究。预措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。临床试验的种类（根据处理因素的不同）：临床试验的种类（根据处理因素的不同）：药物临床试验药物临床试验治疗方案治疗方案诊断技术诊断技术预防性干预措施预防性干预措施临床实验的目的：临床实验的目的：通过应用现代临床研究通过应用现代临床研究方法，有效地提高病人的治愈率，降低致方法，有效地提高病人的治愈率，降低致残率和病死率，促进病人恢复健康。残率和病死率，促进病人恢复健康。临床试验研究示意图临床试验研究示意图研究对象研究对象（人）（人）实验组实验组（干预组）（干预组）对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效以病人或健康志愿者为研究对象以病
3、人或健康志愿者为研究对象必须设立对照必须设立对照人为的干预性措施人为的干预性措施前瞻性研究前瞻性研究 以以人人为研究对象为研究对象 动物实验动物实验 - - 动物动物 临床试验临床试验 - - 个体（个体（病人或健康者）病人或健康者） 社区干预试验社区干预试验 - - 健康人群健康人群 心理问题（盲法）心理问题（盲法）依从性问题依从性问题 受试者对于干预措施及试验过程的执行程度受试者对于干预措施及试验过程的执行程度伦理学问题伦理学问题 （伦理委员会；知情同意书）（伦理委员会；知情同意书） 必须设立必须设立对照组对照组 通过对照组可以排除试验因素以外的其他通过对照组可以排除试验因素以外的其他影响
4、因素，要求对照除没有受到影响因素，要求对照除没有受到处理因素处理因素的的作用以外，在其他方面都与实验组均衡可比。作用以外，在其他方面都与实验组均衡可比。1 1、安慰剂对照、安慰剂对照 安慰剂是一种虚拟药物，其外形、安慰剂是一种虚拟药物，其外形、大小、颜色、重量、气味和口味等都与实验药尽大小、颜色、重量、气味和口味等都与实验药尽可能一致，但不含有实验药物的有效成分。目的可能一致，但不含有实验药物的有效成分。目的在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由于在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由于心理因素等影响造成的偏倚，分离出由试验药物心理因素等影响造成的偏倚，分离出由试验药物所引起的真正的效应和
5、不良反应。所引起的真正的效应和不良反应。2 2、阳性药物对照、阳性药物对照 在临床试验中采用已知的、已在临床试验中采用已知的、已批准上市的有效药物作为实验药的对照，称为阳批准上市的有效药物作为实验药的对照，称为阳性药物对照。性药物对照。3 3、剂量反应对照、剂量反应对照 将试验药物设计成几个剂量，将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入其中一个剂量组。而受试者随机地分入其中一个剂量组。4 4、相互对照、相互对照 几种药物治疗同一种疾病。几种药物治疗同一种疾病。临床试验中常用的对照有三种类型临床试验中常用的对照有三种类型 有人为的有人为的干预措施干预措施 通过一定的预防措施、治疗方法等阻断通
6、过一定的预防措施、治疗方法等阻断或改变疾病自然史的措施称为或改变疾病自然史的措施称为干预干预。 干预措施经干预措施经动物试验动物试验证实对人体有效、证实对人体有效、无害。无害。 是一种是一种前瞻性前瞻性研究研究 即给予干预措施后，必须即给予干预措施后，必须随访观察随访观察研研究对象一段时间后，才能得到结局资料。究对象一段时间后，才能得到结局资料。三、临床试验的分期三、临床试验的分期（一）（一）期期 期临床试验是初步的临床药理学及期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受新药的耐受程度和药物代谢动力学程度和药物代谢动力学，为指定，为指
7、定给药方案给药方案提供依提供依据。据。20203030例例（二）（二）期期 在指定的医院小规模进行，随机盲法在指定的医院小规模进行，随机盲法对照临床试验，对对照临床试验，对新药有效性及安全性新药有效性及安全性作出初步作出初步评价，推荐临床评价，推荐临床给药剂量给药剂量。试验组和对照组各。试验组和对照组各100100例。例。（三）（三）期期 为扩大的多中心临床试验，进一为扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性和安全性。试验组不少于步评价有效性和安全性。试验组不少于300300例。例。（四）（四） 期期 是新药上市后的监测，在广泛是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕使用
8、条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。病例数见不良反应。病例数20002000例以上。例以上。意向分析集意向分析集（intention to treat, ITTintention to treat, ITT)是指主要分是指主要分析包括析包括所有随机化的受试者，按其所分到的组别进所有随机化的受试者，按其所分到的组别进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划完成过行随访、评价和分析而不管其是否依从计划完成过程。程。这种分析集保证了这种分析集保证了原始的随机化分组原始的随机化分组，为统计，为统计分析提供可靠的基础，但实际工作中有时是不合理分析提供可靠的基础，但实际工作中有时是不合理的。比如，
9、随机化分组后试验组受试者吃了对照组的。比如，随机化分组后试验组受试者吃了对照组的药物或是在随机化后在没有任何资料。的药物或是在随机化后在没有任何资料。 全分析集全分析集（full analysis set, FASfull analysis set, FAS）是指尽可能按意）是指尽可能按意向性分析原则，向性分析原则，由所有随机化的受试者以合理的由所有随机化的受试者以合理的方法尽可能少的合理地剔除受试者（比如：吃对方法尽可能少的合理地剔除受试者（比如：吃对照组药物，一次药物都没有吃）。照组药物，一次药物都没有吃）。符合分析集符合分析集（per protocol set, PPSper proto
10、col set, PPS）指全分析集中）指全分析集中更加符合方案的受试者子集，一般包括更加符合方案的受试者子集，一般包括完成最小完成最小剂量的药物治疗、依从性好、完成主要疗效指标剂量的药物治疗、依从性好、完成主要疗效指标测量的受试者。测量的受试者。安全评价集安全评价集（safety set, SSsafety set, SS）是用于安全性评价的）是用于安全性评价的数据集，应包括数据集，应包括所有随机化后至少接受一次治疗所有随机化后至少接受一次治疗的受试者的受试者。五、临床试验的基本原则五、临床试验的基本原则随机随机（Randomization) 对照对照（Control) 重复重复 (Repl
11、ication) 盲法盲法 (Blinding) 盲法的概念盲法的概念盲法盲法是指按试验方案的规定，尽量不让临床试验是指按试验方案的规定，尽量不让临床试验的的受试者受试者、研究者研究者、参与参与疗效和安全性评价的人疗效和安全性评价的人员知道病人接受的是何种药物，从而避免他们对员知道病人接受的是何种药物，从而避免他们对试验结果的人为干扰。试验结果的人为干扰。在具体实施过程中盲法可分为：在具体实施过程中盲法可分为：不盲不盲、单盲单盲、和、和双盲双盲。 盲法的分类盲法的分类 概念概念：研究对象与研究者都了解分组情况，试验：研究对象与研究者都了解分组情况，试验 公开进行。公开进行。多适用于多适用于有有
12、客观观察指标客观观察指标的试验。的试验。 应用应用：干预为：干预为外科外科手术，或可能引起手术，或可能引起生活方式生活方式 （包括饮食、锻炼、吸烟等）的改变措施等。（包括饮食、锻炼、吸烟等）的改变措施等。 优点优点：简单易行。：简单易行。 缺点缺点：研究者、研究对象均可产生偏性。：研究者、研究对象均可产生偏性。 概念概念：是指只有：是指只有研究者研究者了解分组情况，研究对象不了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组。知道自己是实验组还是对照组。 优点优点：简单易行：简单易行 ，可以避免来自研究对象（病，可以避免来自研究对象（病 人）主观因素对实验结果的影响。人）主观因素对实验结果的影
13、响。 缺点缺点：不能避免研究者对实验结果的影响，易造：不能避免研究者对实验结果的影响，易造 成实验组和对照组的处理不平衡。成实验组和对照组的处理不平衡。 概念概念：是指不但：是指不但研究者研究者和和研究对象研究对象不了解分组情不了解分组情 况，且负责况，且负责资料收集和分析的人员资料收集和分析的人员也不清楚分组也不清楚分组 情况，从而使研究结果的评价得以客观地进行。情况，从而使研究结果的评价得以客观地进行。 优点优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素对：可以避免研究对象和研究者的主观因素对 试验结果的影响。试验结果的影响。 缺点缺点：方法复杂，较难实行，一旦出现意外，较：方法复杂，较难实行，
14、一旦出现意外，较 难及时处理。难及时处理。 安慰剂安慰剂双模拟技术双模拟技术胶囊技术胶囊技术 盲法的实现盲法的实现安慰剂安慰剂（placebo）：）：应与所模拟的药品在剂型、应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。 研究药物（研究药物（研究药物（研究药物（实验组实验组实验组实验组） 安慰剂（安慰剂（安慰剂（安慰剂（对照组对照组对照组对照组）双模拟技术双模拟技术（double dummy）：）：为试验为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上验组与对照组在用
15、药的外观与给药方法上的一致。的一致。研研研研究究究究药药药药研究研究研究研究药赋药赋药赋药赋形剂形剂形剂形剂对对对对照照照照药药药药对照对照对照对照药赋药赋药赋药赋形剂形剂形剂形剂试验组试验组试验组试验组对照组对照组对照组对照组息斯敏组息斯敏组 克敏能组克敏能组A A药：药：息斯敏息斯敏 A A药：药： 克敏能克敏能B B药：药：克敏能样安慰剂克敏能样安慰剂 B B药：药：息斯敏样安慰剂息斯敏样安慰剂双模拟试验双模拟试验胶囊技术胶囊技术：将试验药与对照药装入外形相：将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。同的胶囊中以达到双盲目的的技术。第二节第二节 临床试验设计的基临床试验设
16、计的基本步骤和内容本步骤和内容? 选题选题? 确定处理因素确定处理因素 ? 选择受试对象选择受试对象? 确定合适的设计类型确定合适的设计类型? 设置对照组设置对照组? 随机化分组随机化分组? 盲法的应用盲法的应用? 临床试验评价临床试验评价效应及安全性评价效应及安全性评价 ? 数据管理及统计分析数据管理及统计分析? 伦理学问题伦理学问题立题需从立题需从先进性、科学性、可行性先进性、科学性、可行性全面考虑，全面考虑，广泛查阅国内外文献，找出某些尚未或未完全广泛查阅国内外文献，找出某些尚未或未完全研究清楚的问题，结合本单位的工作基础与研研究清楚的问题，结合本单位的工作基础与研究条件，确定既有创新点又有可行性的课题。究条件，确定既有创新点又有可行性的课题。一、选题一、选题二、确定处理因素二、确定处理因素处理因素即研究者所施加的处理因素即研究者所施加的干预措施干预措施，通常根，通常根据据研究目的研究目的，结合专业结合专业选定少数几个主要因素。选定少数几个主要因素。干预措施经动物试验证实干预措施经动物试验证实对人体有效、无害对人体有效、无害。( (一一) ) 病例来源病例来源( (二二) ) 诊
