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1、注射用辅料标准制定和安全性注射用辅料标准制定和安全性中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所孙会敏01030204背景介绍.目录目录注射级药用辅料标准.注射级药用辅料对注射剂安全性的影响致谢.http:/2005年年2006年年2008年年2011年年2012年年2013年年2014年年2015年年“齐二齐二药事件药事件” 6565例病例，例病例，9 9人死亡人死亡。“鱼腥草事件鱼腥草事件”，中药注射剂引，中药注射剂引起过敏反应等起过敏反应等“刺五加注射刺五加注射液事件液事件”，已知死已知死4 4人人“塑化剂塑化剂”事事件件“地沟油代替大地沟油代替大豆油制作抗生素豆油制作抗生素中间体中间
2、体”“铬铬超标超标胶囊胶囊事件事件”台湾省违法添加工业台湾省违法添加工业级顺丁烯二酸酐用以级顺丁烯二酸酐用以化制淀粉化制淀粉美国新英格美国新英格兰配制中心兰配制中心（NECCNECC）事）事件，件， 6464名患名患者死亡者死亡一、背景介绍一、背景介绍近年来发生的药害事件说明了药用辅料特别是近年来发生的药害事件说明了药用辅料特别是注射用药用辅料对药品安全与质量的重要性。注射用药用辅料对药品安全与质量的重要性。http:/一、新英格兰配制中心（一、新英格兰配制中心（NECC）事件）事件01020304未按照生产指令使未按照生产指令使用无菌的用无菌的药用辅料药用辅料和原料和原料无菌车间污染无菌车间
3、污染最终导致最终导致甲泼尼龙醋酸甲泼尼龙醋酸酯（酯（MPA）被真菌污染）被真菌污染灭菌柜污染灭菌柜污染事件回顾：事件回顾：2012年年9月，美国爆月，美国爆发了严重的脑膜炎疫情，疫情导致发了严重的脑膜炎疫情，疫情导致9个州的个州的64名患者死亡，疫情原因为新名患者死亡，疫情原因为新英格兰配制中心生产甲泼尼龙醋酸酯英格兰配制中心生产甲泼尼龙醋酸酯（MPA）被真菌污染。）被真菌污染。2015年年1月，月，美国司法部决定以二级谋杀罪起诉新美国司法部决定以二级谋杀罪起诉新英格兰配制中心的英格兰配制中心的14名员工。名员工。美国美国FDA的调查污染的的调查污染的主要原因是：主要原因是：拟实行许可管理的药
4、用辅料名单（第一批）序号序号品种名称品种名称给药途径给药途径12,6二叔丁基对甲酚注射、眼用2丙二醇供注射用3玻璃酸钠注射、眼用4泊洛沙姆188注射5茶油（供注射用）注射6大豆磷脂（供注射用）注射7大豆油（供注射用）注射8胆固醇注射9蛋黄卵磷脂（供注射用）注射10 甘油(供注射用)注射11 精制玉米油注射12 聚山梨酯80注射13 聚乙二醇400注射14 聚乙二醇600注射拟实行许可管理的药用辅料名单（第一批）15 聚乙二醇200注射16 聚乙二醇300注射17 卵磷脂（供注射用）注射18 麦芽糖注射19 明胶20 明胶空心胶囊21 明胶肠溶空心胶囊22 羟丙基倍他环糊精（注射用）注射23 乳
5、糖注射、吸入24 无水乳糖注射、吸入25 无水乙醇（供注射用）注射26 乙交酯丙交酯共聚物(25:75)27 油酸注射28 油酸钠注射微球材料，合成工艺对其控释性能有很大影响二、注射用药用辅料对注射剂安全性的影响01040203注射用药用辅料中注射用药用辅料中的有毒有害杂质的有毒有害杂质注射用药用辅料注射用药用辅料特殊毒性特殊毒性注射用药用辅料注射用药用辅料被污染，而制剂被污染，而制剂又无终端灭菌工艺又无终端灭菌工艺注射剂生产企业注射剂生产企业错用药用辅料错用药用辅料ACB 1、注射用药用辅料中的有毒有害杂质注射用药用辅料中的过敏性杂质注射用药用辅料中的过敏性杂质注射用药用辅料中的溶血性杂质注
6、射用药用辅料中的溶血性杂质注射用药用辅料中的刺激性注射用药用辅料中的刺激性http:/注射用药用辅料中的过敏性杂质 乳糖（残留蛋白） 乳糖的生产工艺流程图：乳糖的生产工艺流程图： 牛奶发酵后得到牛奶发酵后得到乳清（干物质、乳糖、脂肪、灰分）乳清（干物质、乳糖、脂肪、灰分）脱脂脱脂 去除蛋白去除蛋白蒸发浓蒸发浓缩缩冷却晶体冷却晶体分除母液分除母液洗涤结晶洗涤结晶分除洗水分除洗水干燥干燥粗制乳糖粗制乳糖溶解溶解压滤压滤结晶结晶分除母液分除母液洗涤洗涤干燥干燥粉碎粉碎筛选筛选包装包装 原料原料乳清中的残留蛋白乳清中的残留蛋白是注射用乳糖过敏源：是注射用乳糖过敏源： 乳糖中残留蛋白的种类乳糖中残留蛋白
7、的种类 所占乳清蛋白的比例所占乳清蛋白的比例-牛乳清蛋白牛乳清蛋白(-Lactalbumin ) 19.7%-牛乳球蛋白牛乳球蛋白(-Lactoglbulin ) 43.6%牛血清白蛋白（牛血清白蛋白（BSA) 4.7%免疫球蛋白（免疫球蛋白（Ig） 3%其他蛋白其他蛋白 29%http:/注射用药用辅料中的过敏性杂质 乳糖（残留蛋白）序号序号生产厂家生产厂家检品编号检品编号批次批次氮含量（氮含量（ppm）1AEC06012012065241062035219.12EC06012012089831060031516.73BEC060120120626364765343.64CEC0601201
8、206515BU10001728.35EC06012012062431057810949.96EC06012012062651054937438.97EC06012012062721058794556.38DEC0601201206266L114218.99EC0601201206270L120159.410EC0601201207635L114520.411EC0601201207681L1134A400429.212EC0601201209464L114245.213EEC06012012065992011080238.014EC06012012066002011040552.415EC0
9、6012012076822012031841.116FEC0601201206521851110211417.817EC0601201206523851102271499.318EC0601201206526851110231450.919EC0601201208458851111161420.620GEC0601201207683120100222.721EC0601201207660120500612.222EC0601201207647120400211.723EC0601201208977120200425.624EC0601201207658120400514.125HEC06012
10、012076452012030311.526EC06012012076742011121914.827EC06012012089822012052612.328EC06012012089812012050630.429EC06012012089802012052246.330EC06012012089792012050838.531EC06012012089782012052134.332EC06012012089842012060520.533EC06012012094552012013114.334IEC060120120764412031414.735EC0601201209453201
11、2060525.436EC06012012094542012052029.637JEC06012012062252012030225.838EC06012012062282012030123.339EC06012012062322012010120.8Y=-44.906+0.8405 (r=0.9994) 10ppm-500ppm 39批乳糖中残留蛋白氮含量在批乳糖中残留蛋白氮含量在11.5ppm-99.3ppm之间，之间，按照口服级标准，按照口服级标准，39批样品都合格，由于本次抽样批样品都合格，由于本次抽样39批乳糖样批乳糖样品大多来自注射剂生产厂家，这些批次的乳糖用在注射剂中，品大多来自
12、注射剂生产厂家，这些批次的乳糖用在注射剂中，则会有一定的风险。则会有一定的风险。 国内外尚无注射级乳糖的法定标准，国外肺部给药吸入级国内外尚无注射级乳糖的法定标准，国外肺部给药吸入级乳糖的残留蛋白氮含量规定为乳糖的残留蛋白氮含量规定为32ppm，国家食品药品监督管理，国家食品药品监督管理局在局在新药用辅料非临床安全性评价指导原则新药用辅料非临床安全性评价指导原则中将注射用辅中将注射用辅料与肺部给药辅料的安全性归为一类，故料与肺部给药辅料的安全性归为一类，故本次抽验注射级乳糖本次抽验注射级乳糖残留蛋白氮含量限量定为残留蛋白氮含量限量定为32ppm,按此标准，按此标准，39批样品中有批样品中有14
13、批不合格，批不合格，不合格率为不合格率为36%，值得关注的是并不是所有国外产，值得关注的是并不是所有国外产品的残留蛋白氮含量都合格，提示企业不能完全迷信国外产品品的残留蛋白氮含量都合格，提示企业不能完全迷信国外产品的质量，如果乳糖是用于注射，买回原料后，企业应先提纯降的质量，如果乳糖是用于注射，买回原料后，企业应先提纯降低残留蛋白后再使用。低残留蛋白后再使用。http:/部分容易引起过敏反应的药用辅料目录http:/2、注射用药用辅料中的溶血性杂质、注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂） 磷磷脂脂主主要要是是从从大大豆豆和和蛋蛋黄黄中中提提取取出出来来的的，是是一一种种混混合合物物，
14、其其主主要要成成分分为为磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱，同同时时含含有有磷磷脂脂酰酰乙乙醇醇胺胺、磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇、鞘鞘磷磷脂脂等等磷磷脂脂成成分分，目目前前药药用用磷磷脂脂主主要要为为大大豆豆磷磷脂脂、蛋蛋黄黄卵卵磷磷脂脂，磷磷脂脂一一个个重重要要的的用用途途是是制制备备注注射射用用乳乳剂剂和和脂脂质质体等。体等。PCPELPELPCSPM其他其他 PIhttp:/注射用药用辅料中的溶血性杂质注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）磷脂酰胆碱Phosphatidylcholine(PC)磷脂酰乙醇胺Phosphatidylethanolamine (PE)溶血磷脂酰胆碱溶血磷脂酰胆碱Lys
15、ophosphatidylcholine (LPC)溶血磷脂酰乙醇胺溶血磷脂酰乙醇胺Lysophosphatidylethanolamine (LPE)失去一个脂肪酸链失去一个脂肪酸链(R2)失去一个脂肪酸链失去一个脂肪酸链(R2)http:/注射用药用辅料中的溶血性杂质注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）普通磷脂如磷脂酰胆碱（PC)溶血磷脂如溶血磷脂酰胆碱（LPC)棘皮红细胞显微镜图棘皮细胞与含有两个脂肪酸酸链的具有高度亲脂性的普通磷脂相比，溶血磷脂的亲脂性和亲水性是平衡的，这使得溶血磷脂加速了细胞膜与胞浆间交换的速度。低浓度时溶血磷脂就会让红细胞的形状发生改变，形成棘皮细胞。当
16、其浓度为210-4M时溶血磷脂就能使细胞膜溶解。http:/注射用药用辅料中的溶血性杂质注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）Ketan Hippalgaonkar et. al. , AAPS PharmSciTech, (2010)磷脂生产过程中磷脂生产过程中水解水解生成生成LPCLPC/ /LPELPE；在乳剂灭菌过程中磷脂在乳剂灭菌过程中磷脂水解水解而生成而生成LPCLPC/ /LPELPE15http:/注射用药用辅料中的溶血性杂质注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）Christoph Wabel (1998), Ph. D. thesis经检验，1818批样品中共有4 4批卵磷脂不符合规定，溶血磷脂酰乙醇胺的不合格率为85%85%http:/注射用药用辅料中的溶血性杂质注射用药用辅料中的溶血性杂质 卵磷脂（溶血磷脂）Christoph Wabel (1998), Ph. D. thesis经检验，1818批样品中共有4 4批卵磷脂不符合规定，溶血磷脂酰乙醇胺的不合格率为85%85% 二甘醇二甘醇丙二醇丙二醇20062006年中国发生年中国发生“齐二药事
